本發明專利技術涉及PEG化的重組人生長激素化合物。通過加入包含聚乙二醇的暫時連接體制備的化學修飾的人生長激素(rhGH)。化學修飾的蛋白質比未修飾的rhGH具有更長的rhGH活性持續期，從而能夠降低劑量和施用機會，并且修飾的rhGH不會引起脂肪萎縮。本發明專利技術還包括治療和/或預防其中應用生長激素是有利的疾病或障礙的應用方法。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物組合物，該藥物組合物包含適合的藥物賦形劑并且還包含臨床有效量的重組人生長激素(rhGH)PEG化的前藥，其比可獲得的人生長激素產品可以更少頻率地施用，并且可能不引起注射副作用脂肪萎縮。本專利技術還涉及此類前藥。
技術介紹
生長激素(GH)是在人和其它動物中刺激生長和細胞繁殖的激素。其是191個氨基酸、單鏈多肽激素，其是前葉垂體側翼中促生長素細胞合成、貯存并且分泌的。當涉及重組DNA技術生產的生長激素時，該激素也稱為促生長素并且縮寫為“rhGh”。生長激素在體內具有多種功能，最顯著的功能是增加兒童期的身高，并且數種疾病可以通過GH的治療應用來治療。生長激素缺乏的作用取決于他們發生的年齡而不同。在兒童期，生長不足和身材矮小癥是GH缺乏的主要現象。其還可能引起性不成熟。在成年期，缺乏的作用更加明顯，并且可能包括力量、精力和骨量的不足，以及心血管風險的增加。GH缺乏存在很多原因，包括特定基因的突變、涉及下丘腦和/或垂體的先天畸形，以及損傷、手術或疾病引起的垂體損害。缺乏是通過補充外源GH來治療的。在目前應用中的所有GH是生物合成的人GH，通過重組DNA技術制備。在兒童期發作(在完成生長期后)或成人發作(通常是后天垂體腫瘤的結果)的GH缺乏的兒童和成年人中，GH用作替代治療。在這些患者中，優勢包括減少脂肪量、增加瘦肉量、增加骨密度、改善脂質分布、減少心血管風險因素和改善心理社會健康。Genentech Inc (US)第一個克隆了 rhGH，并且其描述于專利 EP-B22242中。2006年，在美國和歐洲(以及它們的生產商)可獲得的合成的生長激素包括Nutropin (Genentech)、Humatrope (Eli Lilly)、Genotropin (Pfizer)、Norditropin (NovoNordisk)、Saizen(Merck Serono)和 Omnitrope(Sandoz)。盡管分子生物學技術已經顯著地增加了很多蛋白質和/或多肽(下文稱為蛋白質)的利用度，但是所述蛋白質的治療用途時常受到其它因素的阻礙，例如由于腎和受體介導的清除引起的短的血漿半衰期、聚集、蛋白質降解、較差的生物利用度和物理性質(預先排除有效的制劑)。增加蛋白質利用度的原理是通過將蛋白質與衍生化的化合物的綴合，所述的衍生的化合物包括但不限于聚乙二醇和聚丙二醇。公認的某些優點包括降低免疫原性和抗原性，增加作用持續時間和改變藥物動力學性質。(本文參考文獻 5)。 對于醫學用途，通過PEG化的rhGH可能通過增加其體內半衰期(從而實現劑量減少或給藥頻率降低)、改善其穩定性和降低其抗原性或它們的組合來改善分子特性。通常，對分子進行該類型的修飾是本領域眾所周知的并且專利文獻中可獲得很多專利，這些專利描述了這種概念。例如EP-B 1196443中描述了 Hofmann La Roche的PEG化的促紅細胞生成素(EPO)，其要求包含與EPO共價鍵合的PEG的特別的連接體，在Nektar/La Roche公司的EP-B975369中描述了 PEG化的干擾素a ,并且在Hofmann La Roche公司的EP-B 1562634中描述了另一種PEG化的干擾素a。rhGH的體內清除被認為是通過下面兩種機理發生的。第一種是腎清除，其中rhGH是從循環中通過腎小球過濾清除的。rhGH的腎清除已被很好地證明，并且因此合成的rhGH 的PEG化是解決該問題的一個明顯的選擇。腎清除占rhGH總清除的約25-53% (Girard,J. Mehls, 0. J. Clin.1nvest. 1994 年 3 月；93(3) :1163_1171，本文參考文獻 3)。第二種機理是肝清除(肝臟)。GH的肝攝取是通過溶酶體降解后的受體介導的胞吞作用而發生的。第三種機理是在其它組織(例如軟骨的軟骨細胞)中的受體介導的清除。通過PEG化降低GH對GH受體的結合親和力，從而減少受體介導的清除。但是，對于施用rhGH存在特有的問題。皮下施用rhGH的一個主要缺點是在接受治療的患者中發生脂肪萎縮。脂肪萎縮是用于脂肪組織局部丟失的醫學術語。皮下施用rhGH制劑已經出現脂肪萎縮問題，其被認為是由注射部位局部高濃度的生長激素復合物引起的。Biiyiikgebiz A.等人在 J. Pediatr. Endoerinol. Metab, 1999 年 1-2 月；12 (I)95-7中描述了此類醫學記錄(本文參考文獻I)。這是一個由于6. 7kb基因缺失引起單獨GH缺乏的患者的記錄，該患者接受高劑量rhGH治療并且在治療6年后在注射部位發生了局部脂肪萎縮，而沒有任何抗體檢測。人們懷疑脂肪萎縮的病因學是高劑量rhGH的直接脂解作用。與施用rhGh相關的脂肪萎縮被認為是由于rhGH活性本身、更高濃度和延長的暴露引起的。這些更高濃度發生在注射部位附近。在rhGH被PEG化的情況中，由于增加停留時間，高生長激素活性在注射部位附近聚集的機會甚至更高。在PEG化的rhGH制劑的情況中，組織將經歷持續并且增加暴露于生長激素活性，這是由于這樣一個事實PEG化的綴合物具有藥理學活性所需的活性，并且綴合物由于綴合物的大小而擴散有限。結果是增加了注射部位的脂解作用。WO-A 2005/079838描述了 PEG化的hGH，其中hGH部分通過氨基官能團連接至聚乙二醇聚合物上，由于氨基的穩定性，其可以認為是永久的結合。此類PEG化的hGH化合物的實例(其出現脂肪萎縮)是化合物PHA-794428。化合物PHA-794428是PEG化的rhGH，并且還在Pharmacia公司(被Pfizer獲得)的WO-A 2005/079838中描述，并且進一步在 Horm. Res. 2006 ;65(增刊 4) :1-213，CF1-98GH/IGF Treatment with title “Firstin-human study of PEGylated recombinant human growth hormone，，(題為“PEG 化的重組人生長激素的首次在人類中的研究”的CF1-98GH/IGF治療)，Philip Harris等人(本文參考文獻4)中描述。根據www. clinicaltrials. gov上公開的臨床試驗信息,該試驗于2007年12月10日結束。Pfizer決定終止該計劃是由于在2期臨床研究中在單獨注射PHA 794428后報道注射部位脂肪萎縮的病例。WO-A 2006/102659 (Nektar)也描述并且提出了通過酰胺鍵形成的rhGH_PEG綴合物(線性和分支類型)。在WO-A 2006/102659中所解決的問題描述于第2頁第段。根據該申請人，所解決的問題是減少給藥頻率。因為rhGH治療典型地需要每天注射，患者特別是兒科患者不喜歡這種不便和與該治療有關的不適。Nektar的WO-A中描述的方案是提供新的PEG-rhGH綴合物。在W0-A的表6中，可以看出與沒有PEG的天然生長激素相比，PEG-rhGH綴合物具有相對低的體外活性。盡管低的體外活性，PEG化的rhGH綴合物在體內被活化。與閱讀部分相關“盡管初步的體外結果表明增加與hGH連接的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
藥物組合物，該藥物組合物包含適合的藥物賦形劑并且還包含人體內臨床有效量的重組人生長激素(rhGH)PEG化的前藥綴合物，其中PEG通過自身可水解(自動裂解)的暫時連接體與rhGH連接；所述的前藥綴合物的特征在于：(1)：綴合物的GH活性小于不含PEG的天然生長激素的5％；(2)：連接體自動水解速率是體內半衰期為10小時至600小時的速率；并且(3)：PEG的分子量為40kDa或更大。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：H·拉烏，S·金德曼，T·萊斯曼，G·諾斯科夫拉斯姆森，U·赫澤爾，T·韋格，K·斯普羅格，
申請(專利權)人：阿森迪斯藥物股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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