一種載藥納米粒子及其制備方法和應用技術

本發明專利技術提供一種載藥納米粒子及其制備方法和應用，所述載藥納米粒子包括載體和負載在載體上的藥物，其中，所述藥物為水溶性藥物，所述載體為具有式(1)所示結構的殼聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物。本發明專利技術的載藥納米粒子可控制藥物釋放、降低抗腫瘤藥物的毒副作用，為癌癥的靶向低毒治療提供了可能性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種載藥納米粒子及其制備方法和應用，具體涉及一種殼聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物載藥納米粒子及其制備方法和應用。
技術介紹
根據2010年2月4日“世界癌癥日”公布的有關數據，癌癥已經成為人類健康的頭號殺手，預計2030年全世界每年新增病例將達到2600萬人，死亡人數達到每年1700萬人。我國的惡性腫瘤發病率也一直呈上升趨勢，目前我國每年新增惡性腫瘤發病人數在260 萬，死亡人數超過了 195萬人/年，居我國全部疾病死亡之首。常規的癌癥治療方法有化學療法、放射療法、外科切除手術和生物治療等。當今腫瘤治療中存在很多問題，包括抗癌藥物的非靶向系統分布、進入腫瘤后作用時間短以及治療中產生的嚴重的毒副作用等。目前各種治療癌癥的化學藥物主要可以分為兩大類，一大類是水溶性藥物，另一大類是脂溶性藥物。作為其代表的，水溶性藥物如阿霉素，脂溶性藥物如紫杉醇，都是具有很強的使癌細胞致死的小分子化學藥物，阿霉素是一種廣泛應用的抗腫瘤化療藥物，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤都表現出優異的抗腫瘤活性。阿霉素可抑制RNA和DNA的合成，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺傷作用。臨床上用于治療急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞性白血病、何杰金和非何杰金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、膀胱瘤、甲狀腺瘤、絨毛膜上皮癌、 前列腺癌、胃癌、肝癌等。然而，阿霉素在臨床應用中常造成的急性和亞急性的副作用有嘔吐、骨髓抑制、脫發以及心臟毒性等，這些毒副作用嚴重限制了化療藥物的使用劑量和使用次數。因此，要將這些藥物負載于載體上，利用載體將其運輸至靶點細胞中。傳統化療法殺死腫瘤細胞的同時，也殺死正常細胞，尤其是代謝旺盛的血液細胞、 淋巴組織細胞等，破壞人體的免疫系統，反而降低了病人自身抵抗癌癥發展的能力。隨著納米技術的快速發展，納米技術應用于腫瘤治療藥物的輸運方面的研究越來越多。用聚合物材 料作為藥物輸送載體，制備的納米顆粒，具有顆粒小、比表面積大、表面反應活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力強等特性，在保證藥效的前提下，減少藥用量，減輕或消除毒副作用。納米顆粒可以實現對多種生物活性分子如肽、蛋白、多糖、寡核苷酸、RNA的載帶。使用納米顆粒作為藥物載體的優勢增加細胞對藥物的吞噬，協助實現藥物的可控釋放，逃避機體免疫系統對藥物的清除。納米藥物可以制成緩釋劑型，改變藥物在體內的半衰期，延長藥物的作用時間；也可以制成導向藥物，作為“生物導彈”達到靶向輸藥至特定器官的目的 (Ning Tang, Gangjun Du, Nan Wang, Chunchun Liu, Haiying Hang，Wei Liang.1mproving Penetration in Tumors With Nanoassemblies of Phospholipids and Doxorubicin. Journal of the National Cancer Institute，2007，99(13) : 1004-1015· Changyou Zhan, Bing Gu, Cao Xie，Jin Li，Yu Liu, Weiyue Lu，Cyclic RGD conjugated poly (ethylene glycol)-co-poly(lactic acid)micelle enhances paclitaxel ant1-glioblastoma effect. Journal of Controlled Release，2010，143 :136-142)。納米藥物是醫藥研究領域的新熱點，美國、日本、德國等發達國家都斥巨資進行研究。據美國project on Emerging Nanotechnologies統計，已實現商業化納米藥物和營養保健品共有25個，另有130個納米藥物和遞送系統，125個采用了納米技術的生物醫學設備處于預臨床、臨床和商業化發展階段，其中的70%是從去年開始的。2006年，共有77個與癌癥有關的藥物和56個藥物遞送系統向FDA提交了申請，表明美國納米藥物開發進入新階段。基于納米載體技術開發的納米制劑已被美國FDA批準上市，例如長循環阿霉素制劑 (Doxil)、紫杉醇制劑(Taxol)及我國藥品食品管理局批準的紫杉醇脂質體制劑等，已經在臨床上廣泛使用并取得良好治療效果。兩親性聚合物膠束屬于納米締合膠體體系，是一種新型的藥物載體，具有很高的內核載藥容量和獨特的體內分布特征。兩親性聚合物在結構上可以劃分出親水部分和疏水部分。由于這種獨特的化學結構，在水溶液中能形成具有球形內核-外殼結構的聚合物膠束，其疏水部分構成內核，親水部分形成外殼(Kumaresh S. Soppimath, Tejraj M. Aminabhavi, Anandrao R. Kulkarni, Walter E. Rudzinsk1. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. Journal of Controlled Release,2001,70 1-2)。內核可以作為疏水性藥物的容器，將藥物增溶在核心，降低毒副作用，外殼可對藥物起保護作用，提高藥物的穩定性。在難溶性藥物、大分子藥物和基因治療藥物載體給藥方面具有獨特的優勢。因此，如何使藥物穩定的進入癌癥細胞、保持且能夠持久的發揮殺死癌癥細胞的活性以及盡可能少的引起副作用一直都是研究的熱點
技術實現思路
因此，本專利技術的目的在于提供一種對腫瘤細胞具有較強的殺傷力、具有持續釋放作用、血液循環穩定且易于在腫瘤細胞中釋放的載藥納米粒子及其制備方法和應用。本專利技術的專利技術人經過大量研究發現，用親水性聚合物可以有效保護納米藥物顆粒不被巨噬細胞吞噬，同時增加其水溶性，降低對酶降解的敏感性，因此能夠提高納米藥物顆粒的生物相容性。殼聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物是一種生物可降解的雙親性共聚物。親水性鏈段和疏水性鏈段分別是殼聚糖和脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺。藥物與雙親性聚合物作用可以自組裝成膠束，這種載藥聚合物膠束可以延長藥物的血液循環時間，通過納米顆粒的EPR效應使載藥納米粒子聚集在病理區域，能夠表現出更好的療效。基于以上研究，本專利技術提供了一種載藥納米粒子，包括載體和負載在載體上的藥物，所述藥物為水溶性藥物，所述載體為具有式(I)所示結構的殼聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物權利要求1.一種載藥納米粒子，其包括載體和負載在載體上的藥物，其特征在于，所述藥物為水溶性藥物，所述載體為具有式(I)所示結構的殼聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物2.根據權利要求1所述的載藥納米粒子，其中，所述載藥納米粒子的直徑為50-500納米，優選為100-300納米；優選地，所述載體對藥物的包封率為28-79%，優選為50-79%，所述載藥納米粒子的載藥量為O. 35-35重量％，優選為O. 5-10重量％。3.根據權利要求1或2所述的載藥納米粒子，其中，所述水溶性藥物選自阿霉素、米托蒽醌、環磷酰胺、長春新堿、氟尿嘧啶和順鉬中的一種或多種；優選地，所述殼聚糖-脂肪本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種載藥納米粒子，其包括載體和負載在載體上的藥物，其特征在于，所述藥物為水溶性藥物，所述載體為具有式(1)所示結構的殼聚糖?脂肪族聚酯?磷脂酰乙醇胺接枝聚合物：式(1)中T為30?80的整數，M為由下述式(2)表示的結構，式(2)中L為由式(3)、式(4)或式(5)表示的脂肪族聚酯結構，R和R’各自表示碳原子數為5?21的烴基，式(3)中n為12?240的整數，式(4)中z為6?120的整數，式(5)中x為12?240的整數，y為12?240的整數。FDA0000090233920000011.tif,FDA0000090233920000012.tif,FDA0000090233920000013.tif

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳春英，吳雁，徐清，劉躍先，聶昕，
申請(專利權)人：國家納米科學中心，
類型：發明
國別省市：