用于治療德戈斯病的方法和組合物技術

本公開內容尤其涉及含有人補體抑制劑和/或干擾素α抑制劑的組合物，以及所述組合物在用于治療或預防受試者的德戈斯病的方法中的用途。在一些實施方案中，所述抑制劑為與人補體組分C5蛋白結合或與諸如C5a或C5b等C5生物活性片段結合的抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述抑制劑為與干擾素α結合或與干擾素α受體結合的抗體或其抗原結合片段。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利
為醫藥、免疫學、分子生物學和蛋白質化學。 背景 德戈斯病(Degos，disease，也被稱為Kohlmeier病和惡性萎縮性丘疹病(MAP))，是一種特征為在小血管到大血管中的血栓形成的罕見的血管病變(大約200例報告病例)。參見例如 Lester 和 Rapini (2009) Curr Opin Gastroenterol 25:66-73 及 Englert 等,(1984) Br Med J 576。盡管通常認為其具有未知病因，但是德戈斯病與病毒感染(例如B19細小病毒和HIV)和諸如紅斑狼瘡(LE)、皮肌炎和原發性抗磷脂綜合征(APS)等自身免疫性疾病相關。參見例如，Crowson 等，(2002) J Cutan Pathol 29:596-601 ；Englert等，(1984),見上；Heymann (2009) J Am AcacI Dermatol 61:505-506 Durie 等,(1969)Arch Dermatol 100(5) :575-581 ；Tsao 等，(1997) J Am AcacI Dermatol 36:317-319 和Requena等，(1998) J Am Acad Dermatol迪:852-856。德戈斯病的一些形式可以是家族性的。參見例如，Katz 等，(1997) J Am AcacI Dermatol 37:480-484 和 Penault 等,(2004)Ann Derma to I Venereol 131:989_993。德戈斯病可以發生在任何年齡的患者中，然而其似乎以大約為3比I的比率相對于女人優先影響男人。參見例如，Katz等，(1997)，見上；Torrelo 等，(2002) Br J Derma to I 146:916-918 和 Wi I son 等,(2007) Pediatr Derma to I24(1):18-24。德戈斯病可以表現為良性的純粹皮膚型，或作為侵襲性的多器官全身型，后者通常在診斷后一至十二年內致命。Scheinfeld (2007) Clin Exp Derm 迎:483_487。皮膚性德戈斯病的表型標志是在皮膚上出現一個或多個紅斑狀微紅顏色的丘疹，所述丘疹結白色疤痕，中心萎縮。幾乎所有全身型的德戈斯病的患者都出現死亡，所述患者在全身累及后的平均壽命預期為大約兩到三年。參見例如，Scheinfeld (2007)，見上。患者通常死于有或沒有膿毒性并發癥的腸穿孔；然而，死亡或者可以源自腸梗塞、心肺衰竭和/或神經梗塞和出血。同樣亦參見 High 等，(2004) J Am AcacI Dermatol 50 (6) : 895-899。尚未確定德戈斯病的標準醫學治療。許多治療劑在治療這種疾病中只有邊緣的和/或不一致的成功。參見例如Scheinfeld (2007),見上。例如,一些德戈斯病患者受益于靜脈注射免疫球蛋白治療，但目前似乎沒有辦法來預測哪些患者會響應所述療法，參見例如，Dyrsen 等，(2008) J Cutan Pathol 35 (增刊 I) : 20-25 Zhu 等,(2007) Br J Dermatol157(1) :206-207 和 De fceucker 等，(2008) Acta Clin Belg 63(2) :99-102 (摘要)。鑒于前述，很明顯需要新的途徑和更好的方法來治療德戈斯病患者。簡沭 本公開內容至少部分地基于本專利技術人的以下發現，所述發現為補體抑制劑(即人源化抗C5抗體依庫珠單抗)在治療罹患全身型德戈斯病的患者方面高度有效。因此，本公開內容特征在于可用于預防和治療德戈斯病的多種組合物和方法。在一個方面，本公開內容提供了用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，該方法包括給予罹患德戈斯病的患者足夠治療該疾病的量的補體抑制劑。在另一方面，本公開內容特征在于用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，所述方法包括以足夠維持患者的降低的補體活性水平的量和頻率，長期給予罹患德戈斯病的患者補體抑制劑，藉此治療該疾病。在另一方面，本公開內容特征在于用于治療德戈斯病的方法，所述方法包括將患者鑒定為患有或可能患有德戈斯病的患者；給予患者足夠治療這種疾病的量的補體抑制劑。在另一方面，本公開內容特征在于用于治療或預防(例如，預防德戈斯病的發生或預防良性皮膚型德戈斯病發展成為更晚期的多器官和/或全身型疾病)的方法。所述方法包括給予有需要的患者足夠治療或預防所述疾病的量的補體抑制劑。在一些實施方案中，可以在治療期間維持患者血液中的降低的補體激活水平的量和頻率長期給予所述抑制劑。在本文所述任何方法的一些實施方案中，德戈斯病與B19細小病毒感染或人免疫缺陷病毒感染相關。在一些實施方案中，德戈斯病是特發性的。在本文所述任何方法的一些實施方案中，德戈斯病病理性影響胃腸道、中樞神經系統和心血管系統中的一種或多種。在一些實施方案中，德戈斯病是多器官的全身性的德戈斯病。在一些實施方案中，德戈斯病為該疾病的皮膚型。在本文所述任何方法的一些實施方案中，德戈斯病對選自以下的至少一種治療為抗拒的抗炎劑、抗凝血劑、抗血栓藥和靜脈注射免疫球蛋白。抗炎藥可以是例如選自以下中的一種皮質類固醇、苯基丁氮酮、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢霉素(cyclosporine)、他克莫司和麥考酹酸酯(mycophenolate mofetil)。抗凝血劑或抗血栓藥可以是例如選自氯批格雷、阿司匹林和雙B密達莫中之一。在本文所述任何方法的一些實施方案中，補體抑制劑可以是例如選自多肽、多肽類似物、核酸、核酸類似物和小分子中的一種。在一些實施方案中，補體抑制劑可以是例如選自以下之一可溶的0 1、1^乂-0 1、]\0\04 、0)59、因子11、眼鏡蛇毒因子、？^'-175、補體結合抑制素和K76 C00H。在本文所述任何方法的一些實施方案中，補體抑制劑抑制人補體組分蛋白的表達。在一些實施方案中，補體抑制劑可抑制補體蛋白的活性，所述補體蛋白例如但不限于補體組分Cls、補體組分Clr、C3轉化酶、C5轉化酶或C5b_9。在本文所述任何方法的一些實施方案中，補體抑制劑抑制人補體組分C5、C4、C3或C2的裂解。例如，補體抑制劑可抑制補體組分C5裂解成為C5a和C5b片段。在一些實施方案中，補體抑制劑是結合人補體組分蛋白(例如C5蛋白)的抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，抗體或其抗原結合片段與C5蛋白的a鏈結合。在一些實施方案中，抗體或其抗原結合片段與C5的P鏈結合。在一些實施方案中，抗體或其抗原結合片段與人補體組分C5的a鏈結合，其中所述抗體(i)抑制人體液中補體的激活；(ii)抑制純化的人補體組分C5與人補體組分C3b或人補體組分C4b的結合；和(iii)不與人補體激活產物游離C5a結合。在一些實施方案中，抗體與包含SEQ ID N0:l_26中的任一個所描述的氨基酸序列或由所述氨基酸序列組成的人補體組分C5蛋白結合。在一些實施方案中，抑制劑是與補體組分C5的C5b片段結合的抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，抗體可以是單克隆抗體。在一些實施方案中，抗體或其抗原結合片段可為選自以下之一人源化抗體、重組本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：C馬格羅，
申請(專利權)人：阿雷克森制藥公司，
類型：
國別省市：