含氮雜芳基化合物及其在增加內源性促紅細胞生成素中的用途制造技術

本發明專利技術涉及適用于調節缺氧誘導因子并適用于通過增加體外和體內的內源性促紅細胞生成素來治療促紅細胞生成素相關病況的化合物。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及能夠調節缺氧誘導因子(HIF) α亞單位的穩定性和增加體外及體內內源性促紅細胞生成素的方法和化合物。
技術介紹
組織缺氧的一個早期反應是缺氧誘導因子(HIF)的誘導，缺氧誘導因子是一種堿性螺旋-環-螺旋(bHLH)PAS (Per/Arnt/Sim)轉錄激活劑，其調控隨細胞氧濃度改變的基因表達的改變。HIF是一種含有一個氧調節α亞單位(HIFa )和一個組成性表達β亞單位(HIFP )的雜二聚體，也被稱為芳香烴受體核轉運蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)細胞中， HIF α亞單位通過涉及視網膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL) E3連接酶復合物泛素化的機制迅速降解。在缺氧條件下，HIFa不降解，且一種活性HIFa/β 復合物在細胞核中累積并激活若干基因的表達，包括糖酵解酶、葡萄糖轉運蛋白(GLUT)-l、 促紅細胞生成素(EPO)和血管內皮細胞生長因子(VEGF)。(Jiang等人，(1996)《生物化學雜志》(J. Biol. Chem. ),271:17771-17778 ;Iliopoulus 等人，(1996)《美國科學院院刊》 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA),93:10595-10599 ；Maxwell 等人，(1999)《自然》(Nature)， 399:271-275 ;Suiter 等人，(2000)《美國科學院院刊》，￡1:4748-4753 ;Cockman 等人，《生物化學雜志》,275 =25733-25741 ;和Tanimoto等人，(2000)《歐洲分子生物學學報》(ΕΜΒ0. J. )19:4298-4309) ο在大多數細胞中，HIFa蛋白的含量隨缺氧而提高，且當動物患有貧血或缺氧時， 體內誘導出HIFa。在缺氧開始之后的幾個小時內，HIFa的含量升高且在持續缺氧條件下回到基線。HIF已涉及到眾多細胞發展過程中，包括細胞增殖、血管生成和細胞周期停滯。 HIFa也已與心肌急性缺血及早期梗塞、肺動脈高血壓和炎癥有關。盡管HIFa已與腫瘤生長及轉移有關，但有些許跡象表示HIF直接涉及腫瘤發生。缺氧預處理已顯示可保護心肌和腦不受缺氧-局部缺血的損傷，其中靶器官患有短期缺氧。HIFa的穩定性與局部缺血緊密相關且通過預處理誘導。(Wang和Semenza，(1993)《美國科學院院刊》，迎:4304-4308 ； Stroka等人，(2001)《美國實驗生物醫學學會雜志》(FASEB. J. ),15:2445-2453 ；Semenza等人，(1997)《國際腎臟雜志》(Kidney Int.)，過:553-555 ;Carmeliet等人，(1998)《自然》 394:485-490 ;Zhong 等人，(1999)《癌癥研究雜志》(Cancer Res. ),59:5830-5835 ；Lee ^ 人，(2000)《新英格蘭醫學雜志》(N. Engl. T. Med. ),343:148-149 :Sharp 等人，(2000)《腦血流及代謝雜志》(J. Cereb. Blood Flow Metab. )20:1011-1032 ;Semenza 等人，(2000)《實驗醫學與生物學進展》(Adv. Exp. Med. Biol. ), 475:123-130 ；Thornton等人(2000)《生物化學雜志》(Biochem. J. ),350:307-312 ；Deindl和Schaper, (1998)《分子與細胞生物化學》 (Mol. Cell. Biochem. ), 186:43-51 ;Bergeron 等人，(2000)《神經學年報》(Ann. Neurol.), 48285-296)o一些研究者已經對HIF α與pVHL之間的相互作用機制進行了研究。最初認為 HIF-I α內來自殘基401至603的氧依賴性降解域(ODD)足以賦予嵌合蛋白構造氧依賴不穩定性。人們發現PVHL依賴性降解需要來自殘基526至652的含有ODD蛋白的域。另一方面，在保存于HIFa同系物(HIF-Ia中殘基556至574)中的區域內Ρ564 突變為天冬氨酸或K532突變為精氨酸使得在常氧條件下，全身HIFa蛋白穩定并抵抗由pVHL介導的降解。(Huang等人，(1998)《美國科學院院刊》，迪:7987-7992 ;和Tanimoto等人，(2000) 《歐洲分子生物學學報》， 4298-4309 )。HIFa含量通過許多模擬缺氧因子來增加，包括鐵螯合劑，例如去鐵草酰胺(DFO) 和二價金屬，例如CoCl2。HIFa含量是在常氧條件下利用涉及活性氧類的機制通過血管緊張素II、凝血酶和血小板衍生生長因子來增加。報告也已提出，HIFa是通過磷酸化作用來調節，其經由涉及一氧化氮激活的磷脂酰肌醇3'-激酶(PI3K)、肝細胞生長因子或絲裂原激活的蛋白激酶的路徑。作為PI3K的下游靶物的糖原合酶激酶直接磷酸化HIF a ODD域。 (Richard 等人，(2000)《生物化學雜志》(J. Biol. Chem. ),275:26765-26771 ;Sandau 等人，(2000)《生物化學與生物物理研究通訊》(Biochem.Biophys. Res. Commun. ), 278:263-267 ； Tacchini 等人，(2001)《分子致癌雜志》(Carcinogenesis), 22:1363-1371 ;和 Sodhi 等人，(2001)《生物化學與生物物理研究通訊》，迪Z292-300)。促紅細胞生成素(EPO)是隨HIFa而產生的一種自然存在的激素，其刺激運載氧氣貫穿全身的紅細胞(紅血球)的產生。EPO通常由腎分泌，且內源性EPO在氧減少(缺氧) 的條件下增加。所有類型貧血的特征在于血液運載氧的能力減少，并因而伴有類似體征與癥狀，包括皮膚及粘膜蒼白、虛弱、頭暈、易疲勞和嗜睡，導致生活質量的下降。具有嚴重貧血情況的受試者表現出難以呼吸及心臟畸形。貧血通常與紅細胞中或血紅蛋白中血液缺乏的病況有關。貧血的普遍原因包括鐵、維生素B12和葉酸缺乏。貧血也會與慢性疾病并發，例如炎性病癥，包括具有繼發骨髓炎性抑制的病癥等等。貧血可由失血引起，例如由于事故、手術或由例如阿司匹林及布洛芬的藥物引起的胃腸出血。過度失血也可見于經期出血過多的女性中，和含有胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔瘡或胃癌或大腸癌等的人群中。多種條件可引起紅血球的破壞(溶血)，從而導致貧血。例如，對細菌毒素和多種化學試劑的過敏型反應可引起溶血,例如磺胺類和苯。溶血性貧血常由化學中毒、寄生蟲、感染或鐮狀細胞性貧血引起。另外，存在異常情形，其中身體產生對抗其自身紅血球的抗體， 從而導致溶血。任何骨髓疾病或損傷可引起貧血，因為此組織是紅血球生成，即紅血球合成的場所。放射、疾病或多種化學試劑也可引起骨髓破壞，產生再生障礙性貧血。經歷化學療法的癌癥患者常具有再生障礙性貧血。貧血也與腎功能障礙有關，貧血的嚴重性與功能障礙的程度高度相關。經歷透析的大多數腎衰竭患者患有慢性貧血。除了在腎中產生以外，促紅細胞生成素還通過星形細胞和神經元在中央神經系本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種由式I表示的化合物：其中：q為0或1；p為0或1；Ra是?COOH或?WR8；限制條件為當Ra為?COOH時p為0且當Ra為?WR8時p為1；W選自由氧、?S(O)n?和?NR9?組成的群組，其中n為0、1或2；R9選自由氫、烷基、經取代烷基、酰基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環及經取代雜環組成的群組；且R8選自由氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環及經取代雜環組成的群組；或者當W為?NR9?時，R8和R9連同其結合的氮原子可連接起來形成雜環或經取代雜環基，限制條件為當W為?S(O)n?且n為1或2時，R8不為氫；R1選自由下列各基組成的群組：氫；烷基；經取代烷基；烷氧基；經取代烷氧基；氨基；經取代氨基；氨基酰基；芳基；經取代芳基；鹵素；雜芳基；經取代雜芳基；雜環；經取代雜環；及?XR6，其中X為氧、?S(O)n?或?NR7?，其中n為0、1或2，R6選自由烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環和經取代雜環組成的群組，且R7為氫、烷基或芳基，或者當X為?NR7?時，R7和R8連同其結合的氮原子可連接起來形成雜環或經取代雜環基；R2和R3獨立選自由下列各基組成的群組：氫；烷基；經取代烷基；芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基；鹵素；羥基；氰基；?S(O)n?N(R6)?R6，其中n為0、1或2；?NR6C(O)NR6R6；?XR6，其中X為氧、?S(O)n?或?NR7?，其中n為0、1或2，各R6獨立選自由氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經 取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環和經取代雜環組成的群組，限制條件為當X為?SO?或?SO2?時，R6不為氫，且R7選自由氫、烷基、芳基組成的群組，或者R2、R3連同側接于其上的碳原子形成經芳基取代的芳基、雜芳基或經取代雜芳基；R4和R5獨立選自由下列各基組成的群組：氫；鹵素；烷基；經取代烷基；烷氧基；經取代烷氧基；芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基；及?XR6，其中X為氧、?S(O)n?或?NR7?，其中n為0、1或2，R6選自由烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環和經取代雜環組成的群組，且R7為氫、烷基或芳基，或者當X為?NR7?時，R7和R8連同其結合的氮原子可連接起來形成雜環或經取代雜環基；R選自由氫、氘和甲基組成的群組；R′選自由氫、氘、烷基和經取代烷基組成的群組；或者，R和R′及側接于其上的碳可連接起來形成環烷基、經取代環烷基、雜環或經取代雜環基；R″選自由氫和烷基組成的群組，或者R″連同R′及側接于其上的氮可連接起來形成雜環或經取代雜環基；R′″選自由羥基、烷氧基、經取代烷氧基、酰氧基、環烷氧基、經取代環烷氧基、芳氧基、經取代芳氧基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、芳基、?S(O)n?R10組成的群組，其中R10選自由烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組，且n為0、1或2；及其醫藥上可接受的鹽、酯和前藥；限制條件在于當R、R′和R″為氫，q為0，且Ra為?COOH（p為0）或?WR8（p為1），W為氧且R8為氫時，則發生以下至少一種情況：1）R1為氟；溴；碘；烷基；經取代烷基；烷氧基；氨酰基；經取代烷氧基；芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基；雜環；經取代雜環；及?XR6，其中X為氧、?S(O)n?或?NR7?，其中n為0、1或2，R6選自由烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環和經取代雜環組成的群組，且R7為氫、烷基或芳基；或者2）R2為經取代烷基；芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基；氟；溴；碘；氰基；?XR6，其中X為氧、?S(O)n?或?NR7?，其中n為0、1或2，R6選自由烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環和經取代雜環組成的群組，且R7為氫、烷基或芳基，限制條件在于：a）當R2為經取代烷基時，所述取代基不包括三氟甲基；b）?XR6不為烷氧基；和c）當?XR6為經取代烷氧基時，所述取代基不包括芐基或經選自由（C1?C5）烷基和（C1?C5）烷氧基組成的群組的取代基取代的芐基或者不包括下式的氟代烷氧基取代基：?O?[CH2]x?CfH(2f+1?g)Fg其中x為0或1；f為1至5的整數；且g為1至（2f+1）的整數；或3）R3為經取代烷基；芳基；經取代芳基；雜芳基；經取代雜芳基；溴；碘；?XR6，其中X為氧、?S(O)n?或?NR7?，其中n為0...

【技術特征摘要】
2003.06.06 US 60/476,420;2003.06.06 US 60/476,5191.一種由式I表示的化合物2.根據權利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IA表示3.根據權利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IB表示4.根據權利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IC表示5.根據權利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式ID表示6.根據權利要求I所述的化合物，其中R1選自由下列各基組成的群組氫、烷基、經取代燒基、齒素、燒氧基、芳氧基、經取代芳氧基、經取代芳基、燒硫基、氣基酸基、芳基、經取代氨基、雜芳基、雜芳氧基、-S (O)n-芳基、經-S(O)n-取代的芳基、-S (O)n-雜芳基和經-S(O)n_取代的雜芳基，其中n為O、I或2。7.根據權利要求6所述的化合物，其中R1選自由下列各基組成的群組 (4-甲氧基)苯基磺酰基氨基； .2，6- 二甲基苯氧基； .3,4- 二氟苯氧基； .3，5- 二氟苯氧基； .3-氯-4-氟苯氧基； .3-甲氧基-4-氟苯氧基； .3-甲氧基-5-氟苯氧基； .4-(甲基磺酰氨基)苯氧基； .4-(苯基磺酰氨基)苯氧基； .4-CF3-0-苯氧基； .4-CF3-苯氧基； .4-氯苯氧基； .4-氟苯氧基； .4-(4-氟苯氧基)苯氧基； .4-甲氧基苯氧基； .4-硝基苯氧基； 芐氧基； 溴； 丁氧基；CF3; 氯； 環己基氧基； 環己基硫基； 環己基磺酰基； 氟； 氫;碘； 異丙氧基； 甲基； 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基亞磺酰基； 苯基磺酰基； 苯基脲； 吡啶-I-基硫基； 批唳_3_基氧基；和 吡啶-4-基硫基。8.根據權利要求I所述的化合物，其中R2選自由下列各基組成的群組經取代氨基、芳氧基、經取代芳氧基、烷氧基、經取代烷氧基、鹵素、氫、烷基、經取代烷基、芳基、-S(O)n-芳基、經-S (O)n-取代芳基、-S (O)n-環烷基(其中n為O、I或2)、氨基羰基氨基、雜芳氧基和環燒氧基。9.根據權利要求8所述的化合物，其中R2選自由下列各基組成的群組 (4-甲氧基)苯基磺酰基氨基； .2，6- 二甲基苯氧基； .3,4- 二氟苯氧基； . 3，5- 二氟苯氧基； .3-氯-4-氟苯氧基； .3-甲氧基-4-氟苯氧基； .3-甲氧基-5-氟苯氧基； .4-(甲基磺酰氨基)苯氧基； .4-(苯基磺酰氨基)苯氧基； .4-CF3-0-苯氧基； .4-CF3-苯氧基； .4-氯苯氧基； .4-氟苯氧基； .4-(4-氟苯氧基)苯氧基； .4-甲氧基苯氧基； .4-硝基苯氧基； 芐氧基； 溴； 丁氧基；CF3; 氯； 環己基氧基；環己基硫基； 環己基磺酰基； 氟； 氫; 碘； 異丙氧基； 甲基； 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基亞磺酰基； 苯基磺酰基； 苯基脲； 吡啶-I-基硫基； 批唳_3_基氧基；和 吡啶-4-基硫基。10.根據權利要求I所述的化合物，其中R3選自由下列各基組成的群組經取代芳氧基；經取代燒氧基；燒氧基；經取代燒基；燒基；氣基；環燒氧基；氧；齒素；芳基；_s(o)n-芳基；經-S (O)n-取代的芳基；_S (O)n-雜芳基和經-S(O)n-取代的雜芳基(其中n為O、I或.2;氣基擬基氣基；和雜芳氧基。11.根據權利要求10所述的化合物，其中R3選自由下列各基組成的群組 氣基; (4-甲基)苯基磺酰基氨基苯氧基； .3,4- 二氟苯氧基； .3，5- 二氟苯氧基； .3-氟-5-甲氧基-苯氧基； .3-氯-4-氟苯氧基； .4-CF3-0-苯氧基； .4-CF3-苯氧基； .4-氯苯氧基； .4-氟苯氧基； .4-(4-氟苯氧基)苯氧基； .4-甲氧基苯氧基； 芐氧基； 溴； 丁氧基；CF3; 氯； 環己基氧基；氫; 碘； 異丙氧基； 苯氧基; 苯基; 苯基硫基; 苯基磺酰基； 苯基亞磺酰基； 苯基脲； 吡啶-I-基硫基； 批唳_3_基氧基；和 吡啶-4-基硫基。12.根據權利要求I所述的化合物，其中R2和R3連同側接于其上的碳原子連接起來形成芳基。13.根據權利要求12所述的化合物，其中所述芳基為苯基。14.根據權利要求I所述的化合物，其中R4選自由下列各基組成的群組經取代芳硫基、齒素、氫*、經取代燒基和芳基。15.根據權利要求14所述的化合物，其中R4選自由下列各基組成的群組 4-氯苯基硫基； 氯； 氫; 甲氧基甲基；和 苯基。16.根據權利要求I所述的化合物，其中R5為氫或芳基。17.根據權利要求16所述的化合物，其中R5為苯基。18.根據權利要求I所述的化合物，其中R選自由下列各基組成的群組氫、氘、芳基和燒基。19.根據權利要求18所述的化合物，其中R選自由下列各基組成的群組苯基、氫、氘和甲基。20.根據權利要求I所述的化合物，其中R'選自由下列各基組成的群組氫、氘、烷基、經取代烷基和經取代氨基。21.根據權利要求20所述的化合物，其中R'選自由下列各基組成的群組 4-氨基丁基； 4-羥基芐基； 芐基； 羧甲基；M ； 羥甲基； 咪唑-4-基甲基；異丙基; 甲基；和 丙基。22.根據權利要求I所述的化合物，其中R、R'與側接于其上的碳原子連接起來形成環燒基環丙基。23.根據權利要求22所述的化合物，其中所述環烷基為環丙基。24.根據權利要求I所述的化合物，其中R為氫。25.根據權利要求I所述的化合物，其中R'、R與分別側接于其上的碳原子和氮原子連接起來形成雜環基。26.根據權利要求25所述的化合物，其中所述雜環基為吡咯烷基。27.根據權利要求I所述的化合物，其中R'選自由下列各基組成的群組氫、羥基、燒氧基、經取代燒氧基、硫輕基、酸氧基和芳基。28.根據權利要求27所述的化合物，其中R'選自由下列各基組成的群組 羥基； 芐氧基； 乙氧基； 氫; 硫輕基； 甲氧基； 甲基擬基氧基；和 苯基。29.根據權利要求I所述的化合物，其中WR8較佳選自由下列各基組成的群組氨基、經取代氣基、輕基和燒氧基。30.根據權利要求29所述的化合物，其中WR8選自由下列各基組成的群組 氣基; 二甲氨基； 羥基； 甲氧基；和 甲基擬基氣基。31.根據權利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IIA表示32.根據權利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IIB表示33.根據權利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IIC表示34.根據權利要求I所述的化合物,其中所述化合物由式IID表示35.一種選自由以下物質組成的群組的化合物 {[4-羥基-I-(萘-2-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I-(吡啶-3-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I- (3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[1-(3-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[1-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[1-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[4-羥基-I- (2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[I-(4-乙酰氨基_苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸； {[4-羥基-I- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(4-羥基-I-苯基氨基_異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[4-羥基-6-(吡啶-3-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-7-(吡啶-3-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(I-氯-4-甲氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-氯-4-乙氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-羥基-I-甲氧基_異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-乙氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-乙酰氧基-I-苯基_異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-乙氧基-4-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲氧基甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I- 二甲基氨甲酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-芐氧基-I-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-乙氧基-I-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I- 二甲基氨甲酰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-I-對-甲苯基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羥基-I-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-4-羥基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-4-羥基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-6- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-4-羥基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-4-輕基-6-(4-三氟甲基_苯氧基)_異喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸；{[4-羥基-6- (4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}_乙酸；{[7- (4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[I-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-輕基-異喹啉-3-羰基]_氨基}_乙酸；{[6- (4-氟-苯氧基)-4-羥基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-7-(吡啶-4-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-6-(吡啶-4-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；[(7-苯亞磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(7-苯磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(6-苯亞磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(6-苯磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(6-氨基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；{[4-羥基-7- (4-甲氧基-苯磺酰氨基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-7- (3-苯基-脲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；{[4-羥基-6- (3-苯基-脲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸；[(4-羥基-I-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；{[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(4-羥基-I-對-甲苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[4-羥基-I-(吡啶-2-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I- (3-甲氧基-苯基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I- (2-甲氧基-苯基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-I-(萘-2-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(I-苯亞磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-苯磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[4-羥基-7-(吡啶-2-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-6-(吡啶-2-基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(I-氯-4-羥基-6，7- 二苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-羥基-6，7- 二苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； ({4-羥基-7-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]_異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸； {[4-羥基-7- (4-硝基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； [(4-巰基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(4-巰基-7-三氟甲基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； {[7- (4-苯磺酰氨基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-7- (4-甲磺酰氨基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[6- (4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[6- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-輕基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸； {[7- (3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[7- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[6- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-7- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； {[4-羥基-6- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _乙酸； 2-⑶_ {[7- (4-氯-苯氧基)-4-羥基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2-⑶-{[6- (4-氯-苯氧基)-4-羥基_異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸； 2- {[7- (3，4- 二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸； 2-⑶_ [ (4-羥基-7-苯基硫基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； 2- (R) - [ (4-羥基-7-苯基硫基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； 2- (R) - [ (4-羥基-7-苯氧基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； 2-⑶_ {[4-羥基-7- (4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸； 2-⑶_ [ (7-苯磺酰基-4-羥基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (R) -2- [ (4-羥基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_丙酸； (S) -2- [ (4-羥基-I-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_丙酸； (S) -2- [ (4-巰基-7-苯氧基_異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸； (S) -2- {[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸；(R) -2- {[I- (4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基} _丙酸；[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸； [(I-溴-4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-氯-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；[(I-溴-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸；{[7- (2，6- 二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}...

【專利技術屬性】
技術研發人員：邁克爾·P·阿蘭德，李·A·弗利平，福爾克馬·京茨勒普卡爾，何文彬，埃里克·D·圖爾托，杜曉輝，
申請(專利權)人：菲布羅根有限公司，
類型：發明
國別省市：