一種二氮雜環庚烷化合物的鹽及其晶型與無定型物制造技術

公開了一種二氮雜環庚烷化合物的鹽及其晶型與無定型物，其在溶解性、穩定性、固體制劑的溶出度等方面具有改進特性；還公開了所述鹽及其晶型與無定型物的制備方法、其藥物組合物及其用于制備治療或預防與食欲素受體有關的神經性和精神性障礙和疾病的藥物的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】一種二氮雜環庚烷化合物的鹽及其晶型與無定型物
本專利技術涉及藥物化學結晶
具體地，涉及一種二氮雜環庚烷化合物MK-4305的鹽及其晶型與無定型物，還涉及所述鹽及其晶型與無定型物的制備方法、其藥物組合物和作為食欲素受體拮抗劑的用途。
技術介紹
MK-4305(英文名稱為Suvorexant)是默沙東制藥公司研發的一種新型的食欲素(hypocretins)受體拮抗劑，用于治療或預防與食欲素受體有關的神經性和精神性障礙和疾病，特別是作為治療失眠類睡眠障礙的藥物。MK-4305旨在通過阻斷大腦中有助于保持清醒的神經遞質，來促進睡眠。III期臨床試驗數據顯示，同安慰劑相比，該藥物用于治療失眠，對改善失眠者的睡眠維持和睡眠發生療效顯著。MK-4305臨床試驗的劑型為片劑，劑量10毫克～80毫克。MK-4305是一種二氮雜環庚烷化合物，化學名稱為5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1，4-二氮雜環庚烷-1-基}-1，3-苯并噁唑，分子式為C23H23ClN6O2；分子量為450.9；化學結構式如下所示：專利文獻WO2008/069997A1公開了MK-4305及其制備方法和用途。專利文獻WO2012/148553A1公開了MK-4305的無水晶型I、無水晶型II及其制備方法，并公開了其X射線衍射圖(XRD)、差熱掃描分析圖(DSC)和13C-固態核磁共振波譜(13C-NMR)的表征數據。這兩種無水晶型是互變關系，互變溫度為35～40℃，≤35℃時無水晶型I是熱力學最穩定的晶型，≥40℃時無水晶型II是熱力學最穩定的晶型。本專利技術人研究發現：上述MK-4305的無水晶型I和無水晶型II均為疏水性，在水中溶解度極差，不適合用于有較高固有溶解度要求的藥物劑型中。此外，這兩種無水晶型的互變特性也是影響制劑開發的不利因素。因此，本領域仍需要開發新的MK-4305或其鹽的晶型或無定型物。
技術實現思路
針對現有技術的不足，本專利技術的目的是提供新型的MK-4305的鹽及其晶型與無定型物，以及它們的制備方法、藥物組合物和用途。與已知的MK-4305及其晶型相比，本專利技術提供的MK-4305鹽及其晶型與無定型物應具有一種或多種更優越的性能，例如：穩定性好包括晶型穩定性、熱學穩定性、化學穩定性、機械穩定性、貯存穩定性等；溶解性好；溶出速度快；結晶度高；不易吸濕；易于純化和處理；化學純度高；低殘留溶劑；低毒性；顆粒形貌佳；適宜的制劑可加工性例如流動性好、有利的粉體粘度、緊密度和可壓實性；改進制劑表觀；改善生物利用度和藥效；延長保存期；適合制劑新劑型應用等方面，特別是在溶解度、溶解速度、晶型穩定性、貯存穩定性等方面具有優勢性能。根據本專利技術的目的，本專利技術提供MK-4305鹽酸鹽及其晶型與無定型物、MK-4305硫酸鹽和MK-4305磷酸鹽，以及它們的制備方法、藥物組合物和用途。根據本專利技術的目的，本專利技術提供MK-4305鹽酸鹽，其結構式如下所示：HPLC表征顯示，MK-4305鹽酸鹽中MK-4305游離堿的實際含量為92.1％，理論含量為92.5％。檢測結果表明：所述MK-4305鹽酸鹽是MK-4305和氯化氫以約1∶1摩爾比形成的化合物。根據本專利技術的目的，本專利技術提供MK-4305鹽酸鹽的制備方法，所述方法包括以下步驟：在選自水、醇或其混合物的溶劑中，將摩爾比為1∶1～1∶2的MK-4305和鹽酸混合并反應，反應完成后除去溶劑，得到所述MK-4305鹽酸鹽。優選地，所述溶劑選自水、乙醇或其混合物。優選地，所述反應的溫度為10～50℃，所述反應的時間為1～24小時。所述“除去溶劑”可以采用本領域的常規技術完成，例如過濾、離心或旋干；優選地，采用旋干法除去溶劑；所述旋干法一般是以小于大氣壓的壓力進行旋蒸，優選壓力小于0.09MPa；更優選地，所述旋干法的溫度為10～50℃。優選地，將鹽酸或鹽酸在所述溶劑中形成的溶液加入到MK-4305在所述溶劑中形成的溶液或懸浮液中。所述“鹽酸”是氯化氫的水溶液，濃度37％(重量百分比)，來自市售。起始原料MK-4305可參照專利文獻WO2008069997A1反應方案G描述的方法制備得到，該文獻通過引用其全文的方式并入到本申請中。本專利技術的MK-4305鹽酸鹽具有以下有益性質及應用效果：①在十二烷基硫酸鈉(SDS)存在下，本專利技術的MK-4305鹽酸鹽在25℃下水中溶解度較已知MK-4305的溶解度高，說明本專利技術的MK-4305鹽酸鹽具有更好的增溶效果。②與含已知MK-4305的固體制劑相比，含本專利技術MK-4305鹽酸鹽的固體制劑具有更高的溶出度和溶出速度，因而具有更好的生物利用度。根據本專利技術的目的，本專利技術提供MK-4305鹽酸鹽的晶型I(在本專利技術中簡稱為“晶型I”)，使用Cu-Kα輻射，所述晶型I以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.6±0.2°、9.4±0.2°、11.0±0.2°、12.8±0.2°、14.1±0.2°和16.0±0.2°。在本專利技術優選的一個實施方案中，使用Cu-Kα輻射，所述晶型I以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：6.6±0.2°、9.4±0.2°、11.0±0.2°、12.8±0.2°、14.1±0.2°、16.0±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°、25.0±0.2°和26.0±0.2°。在本專利技術進一步優選的一個實施方案中，使用Cu-Kα輻射，所述晶型I以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及其相對強度：非限制性地，所述晶型I的一個典型實例具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。所述晶型I的傅里葉紅外光譜在波數為1700、1632、1508、1454、1414、1349、1304、1268、1179、1082、1055、951、884、814和704cm-1處具有特征峰。根據本專利技術的目的，本專利技術提供MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其包括以下步驟：將MK-4305鹽酸鹽在C4～C6醚中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、干燥，得到所述MK-4305鹽酸鹽晶型I。所述C4～C6醚可以是乙醚、乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、丙醚、異丙醚；優選地，所述C4～C6醚選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或其混合物；更優選地，所述C4～C6醚為乙醚。優選地，所述制備方法的操作溫度為室溫。優選地，所述懸浮液中MK-4305鹽酸鹽的用量為操作溫度下其在所述C4～C6醚中溶解度的2～10倍，更優選為2～5倍。優選地，所述析晶的時間為12～36小時，更優選為12～24小時。優選地，所述干燥的溫度為10～60℃，更優選為10～40℃。優選地，所述干燥的時間為10～48小時，更優選為10～24小時。上述晶型I的制備方法采用了晶漿的結晶方式，是將樣品的過飽和溶液(有不溶解固體存在)攪拌析晶，得到所需晶體。本專利技術的MK-4305鹽酸鹽晶型I具有以下有益性質及應用效果：①在十二烷基硫酸鈉(SDS)存在下，本專利技術的MK-4305鹽酸鹽晶型I在25℃下水中溶解度較已知的MK-4305的溶解度高，說明本專利技術的MK-4305本文檔來自技高網...

【技術保護點】
PCT國內申請，權利要求書已公開。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.結構式如下所示的MK-4305鹽酸鹽的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述晶型I的X-射線粉末衍射圖在衍射角2θ為6.6±0.2°、9.4±0.2°、11.0±0.2°、12.8±0.2°、14.1±0.2°、16.0±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°、25.0±0.2°和26.0±0.2°處具有特征峰。2.根據權利要求1所述MK-4305鹽酸鹽的晶型I，其特征在于，所述MK-4305晶型I的X-射線粉末衍射圖在衍射角2θ為以下位置處具有特征峰及其相對強度：3.根據權利要求1～2中任一項所述MK-4305鹽酸鹽的晶型I，其特征在于，所述晶型I的傅里葉紅外光譜在波數為1700、1632、1508、1454、1414、1349、1304、1268、1179、1082、1055、951、884、814和704cm-1處具有特征峰。4.一種權利要求1～3中任一項所述MK-4305鹽酸鹽的晶型I的制備方法，包括以下步驟：將MK-4305鹽酸鹽在C4～C6醚中形成懸浮液，攪拌析晶，將析出的晶體分離、干燥，得到所述MK-4305鹽酸鹽的晶型I；所述MK-4305鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：在選自水、醇或其混合物的溶劑中，將摩爾比為1:1～1:2的MK-4305和鹽酸混合并反應，反應完成后除去溶劑，得到所述MK-4305鹽酸鹽。5.根據權利要求4所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述C4～C6醚選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或其混合物。6.根據權利要求5所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述C4～C6醚為乙醚。7.根據權利要求4所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述晶型I的制備方法的操作溫度為室溫。8.根據權利要求4所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述懸浮液中MK-4305鹽酸鹽的用量為操作溫度下其在C4～C6醚中溶解度的2～10倍。9.根據權利要求8所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述懸浮液中MK-4305鹽酸鹽的用量為操作溫度下其在C4～C6醚中溶解度的2～5倍。10.根據權利要求4所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述析晶的時間為12～36小時。11.根據權利要求10所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述析晶的時間為12～24小時。12.根據權利要求4所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述干燥的溫度為10～60℃。13.根據權利要求12所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述干燥的溫度為10～40℃。14.根據權利要求4所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述干燥的時間為10～48小時。15.根據權利要求14所述的MK-4305鹽酸鹽晶型I的制備方法，其特征在于，所述干燥的時間為10～24小時。16.結構式如下所示的MK-4305鹽酸鹽的晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述MK-4305晶型II具有基本上如圖3所示的X-射線粉末衍射圖。17.根據權利要求16所述MK-4305鹽酸鹽的晶型II，其特征在于，所述MK-4305晶型II的傅里葉紅外光譜在波數為1695、1631、1468、1414、1371、1260、1215、1158、1057、952、924、878、810、770和695cm-1處具有特征峰。18.一種權利要求16～17中任一項所述MK-4305鹽酸鹽的晶型II的制備方法，其包括以下步驟：將MK-4305鹽酸鹽在有機溶劑中形成懸浮液，其中所述有機溶劑選自C4～C5酯、C3～C4酮、正庚烷或其混合物，攪拌析晶，將析出的晶體分離、干燥，得到所述MK-4305鹽酸鹽的晶型II；所述MK-4305鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：在選自水、醇或其混合物的溶劑中，將摩爾比為1:1～1:2的MK-4305和鹽酸混合并反應，反應完成后除去溶劑，得到所述MK-4305鹽酸鹽。19.根據權利要求18所述的MK-4305鹽酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或正庚烷。20.根據權利要求18所述的MK-4305鹽酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，所述懸浮液中MK-4305鹽酸鹽的用量為操作溫度下其在所述有機溶劑中溶解度的2～10倍。21.根據權利要求20所述的MK-4305鹽酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，所述懸浮液中MK-4305鹽酸鹽的用量為操作溫度下其在所述有機溶劑中溶解度的為2～5倍。22.根據權利要求18所述的MK-4305鹽酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，所述晶型II的制備方法的操作溫度為室溫。23.根據權利要求18所述的MK-4305鹽酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，所述析晶的時間為12～36小時。24.根據權利要求23所述的MK-4305鹽酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，所述析晶的時間為12～24小時。25.根據權利要求18所述的MK-4305鹽酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，所述干燥的溫度為10～60℃。26.根據權利要求18所述的MK-4305鹽酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，所述干燥的溫度為10～40℃...

【專利技術屬性】
技術研發人員：宋小葉，勞海萍，盛曉霞，盛曉紅，
申請(專利權)人：杭州普曬醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33