新的喹啉類化合物及其用途制造技術

本發明專利技術涉及通式I所示的喹啉類衍生物及它們藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，其中取代基M、R1、R2、X、Y以及n具有在說明書中給出的含義。本發明專利技術還涉及通式I的化合物具有抑制c-Met激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物在制備治療由于c-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新的喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本專利技術還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在制備治療由于C-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。技術背景惡性腫瘤是一種嚴重危害人類生命健康的疾病，隨著環境污染等外界因素的變化，全球癌癥發病人數正在逐年上升。正因為如此，對腫瘤發生機制及其治療方法的研究也越來越廣泛深入。近年來，隨著腫瘤生物學及相關學科的飛速發展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞凋亡的誘導等一些細胞癌變的基本過程正逐漸被闡明，由此抗腫瘤藥物研發理念發生了重大轉變，研發焦點逐漸從干擾細胞的生長周期，轉向針對腫瘤細胞攻擊相關的酶、表皮生長因子和血管內皮生長因子等靶位，使腫瘤藥物治療的切入點由細胞水平向分子水平過度，隨之也產生了許多分子靶點類藥物。該類新型抗腫瘤靶點藥物針對正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，選擇性作用于腫瘤細胞分化增殖相關的特定激酶，具有高效、低毒、特異性強等優點。因此，激酶靶點藥物的研究已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。目前，發現的激酶靶點藥物中蛋白激酶類是已知研究最多的一類。蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號轉導過程障礙或出現異常，導致細胞生長、分化、代謝和生物學行為異常，因而可誘發多種腫瘤。蛋白激酶(Protein Kinases, PKs),是一種通過ATP的末端磷酸酯轉移催化蛋白質的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶 (Protein tyrosine kinase, PTK)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(Serine-threoninekinase, STK)。通過信號轉導途徑，這些酶調節細胞生長、分化和增殖等。PTK通過和生長因子配體結合，使生長因子受體轉變為活化形式，后者與細胞膜內表面的蛋白相互作用。這導致受體和其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化并且導致與多種細胞質信號分子的復合物在細胞內形成，從而影響諸如細胞分裂(增殖)、細胞分化、細胞生長、代謝作用等多種細胞反應。具有PTK活性的生長因子受體稱為受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase, RTK),其包括一個大家族的具有多樣性生物活性的跨膜受體。c_Met (Mesenchymal epithelial transition factor)是RTK家族Ron亞族中一個原型成員，是唯一已知的肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor, HGF,也稱為Scatter因子)高親和力受體。人的C-Met基因位于第7號染色體長臂(7q31)，約llOkb，含21個外顯子。成熟的c_Met由5.O X IO4個α亞基和I. 4X IO5個β亞基組成異二聚體，α亞基位于胞外部分，β亞基分為胞外區、跨膜區、胞內區，α亞基和β亞基的胞外區作為配體識別部位并結合HGF;而胞內部位具有酪氨酸激酶活性，是多種信號分子相互作用的部位。HGF/c-Met信號傳導通路廣泛存在于各種細胞中，對多種組織器官的生長發育具有重要的生理調節作用，但當細胞過度表達HGF或c-Met時，常常導致腫瘤細胞的侵襲、轉移(Israel Caftadas，Federico Rojo, Montserrat Arumi-Uria, et al. Clin Transl Oncol. 2010,12 :253-260)。作為一種癌基因，當c-Met過度表達或者突變被下調時，c-Met受體酪氨酸激酶就會導致腫瘤生長和侵襲。所以，c-Met的表達被認為在初期腫瘤生長和轉移中起作用。 c-Met在配體HGF的刺激下，會啟動多種生理過程，包括細胞增殖、彌散、成形分化、血管生成、傷口愈合、組織再生和胚胎發育。因此，c-Met激酶在促進腫瘤細胞的增殖、調節腫瘤細胞的遷移、增強腫瘤細胞的侵襲能力并誘發腫瘤新生血管的生成等方面都有著重要作用， 這也使c-Met成為抗癌藥物開發的重要祀標之一(Xiangdong Liu, Robert C. Newton, Peggy A.Scherle. Trends inMolecular Medicine. 2009,16(I) :37-45)。Foretinib (GSK1363089, XL880)屬于喹啉類化合物，是一種口服的 c-Met 和 VEGFR/KDR激酶抑制劑，其對c-Met激酶和KDR激酶的IC5tl值分別為0. 4和0. 8nM，目前已進入II期臨床研究階段(W02010036831A1)。臨床研究表明，Foretinib對諸如人肺癌細胞、 人胃癌細胞等多種人腫瘤細胞株表現出顯著的抑制增殖作用，其IC5tl值達0. 004μ g/mL。本專利技術人在參考文獻的基礎上，設計并合成了一系列新的喹啉類衍生物。經過體外活性篩選，表明該類化合物具有良好的抗腫瘤活性。
技術實現思路
本專利技術涉及通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，X本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，其中，X為O、S、NH、NCH3；Y為任選1?4個以下取代基：鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基；M為Z為O、S；n為1?6之間的整數；R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1?C10)烷基、(C3?C7)環烷基、(C2?C10)烯基和(C2?C10)炔基，它們可以任選被1?3個相同或不同的R3取代；或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5?10元雜環基或5?10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1?4個選自N、O和S的雜原子，除了R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1?2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基任選被1?3個相同或不同的R3取代；R4為氫、(C1?C6)烷基；Ar為(C6?C10)芳基、5?10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1?3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar任選1?3個相同或不同的R5取代；R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C1?C6)烷基、(C2?C6)烯基、(C2?C6)炔基、(C1?C6)烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷氧基、被1?2個(C1?C6)烷基取代的氨基、C1?C6烷基酰胺基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1?C6)烷基亞磺酰基、(C1?C6)烷基磺酰基、(C1?C6)烷氧基、(C1?C6)烷基、(C1?C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1?2個(C1?C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1?C3)亞烷基二氧基、烯丙基。FDA00002358861800011.jpg,FDA00002358861800012.jpg...

【技術特征摘要】
1.通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，2.根據權利要求I所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， Y為任選1-2個以下取代基鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基、硝基； n為1-4之間的整數； R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它們可以任選被1-3個相同或不同的R3取代； 或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基，所述雜環基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，除了 R1和R2所連接的氮原子夕卜，所述雜環基任選包括1-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基任選被1-3個相同或不同的R3取代。3.根據權利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，所述化合物為通式II所示化合物，4.根據權利要求3所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， X為0; n 為 3、4; R1和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C3-C5)環烷基； 或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環基，所述雜環基除了與R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-2個選自N、0和S的雜原子，除了 R1和R2所連接的氮原子夕卜，所述雜環基任選包括1-2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基任選被1-3個相同或不同的R3取代； R3 為(C1-C4)烷基； R4為氫、甲基、乙基。5.根據權利要求4所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， Y為F ; n為3 ; R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、I-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-I-哌嗪基、I-哌嗪基、4-甲基-I-哌啶基、I-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基。R4為氫、甲基、乙基。6.根據權利要求5所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，7.根據權利要求5所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，8.根據權利要求5所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， Ar為苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任選1-3個相同或不同的R5取代。9.根據權利要求8所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， Ar為苯基，并且Ar任選I-3個相同或不同的R5取代； R5為鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)燒基、(C「C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺酰基。10.根據權利要求9所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中， R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成I-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-I-哌嗪基、4-甲基-I-哌啶基、I-吡咯烷基； R4為氫。11.根據權利要求I所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，通式I的化合物為下列化合物 (E) -N1-[4- [7- [3- (I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E) -N1-[4- [7- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)縮氨基脲； (E) -N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-N4-氟苯基]-I-(4-氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4- (4-氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4- (2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4- (2-氯-4-氟苯甲醛)縮氨基脲；(E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (2-硝基苯甲醒)縮氨基脲； (E) -N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯丙酮縮氨基脲； (E) -N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯乙酮縮氨基脲 (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-I-萘甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4- 二氯苯甲醒)縮氨基脲； (E) -N1-[4- [7-[3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (2，4_ 二氯苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羥基-I-萘甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3,4- 二氟苯甲醒)縮氨基脲； (E) -N1-[4- [7-[3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (3，4_ 二氟苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(I-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-I-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉_4_氧基]-3-氟苯基]-N4-(2,4- 二氟苯甲醒)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-4-氧基]_3_氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)縮氨基脲； (E) -N1-[4- [7-[3- (4-嗎啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4- (3，5-二甲基-4羥基苯甲醛)縮氨基脲； (E)-N1-[4-[7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]_6_甲氧基喹啉-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：宮平，趙燕芳，劉亞婧，翟鑫，
申請(專利權)人：沈陽藥科大學，
類型：發明
國別省市：