【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及高三尖杉酯堿側(cè)鏈酸、其類似物的不對稱全合成方法，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
三尖杉(Cephalotaxus fortunei )隸屬于裸子植物三尖杉科，為常綠喬木， 產(chǎn)于南亞次大陸至亞洲東部，在我國的分布最為集中，有7個(gè)種類和3個(gè)變種。1970年， Paudler 和 Powell 等(Tetrahedron Lett 1970, 47, 815 ；Tetrahedron 1972,28,1995) 從三尖杉屬植物中分離鑒定出多種生物堿類物質(zhì)，藥理實(shí)驗(yàn)表明，多種具有抗腫瘤活性，其中的4種酯堿活性顯著高三尖杉酯堿(Homoharringtonine, HHT)，三尖杉酯堿 (Harringtonine, HT),脫氧三尖杉酯堿(Deoxyharringtonine, DHT)和高脫氧三尖杉酯堿 (homodeoxyharringtonine, HDHT)。高三尖杉酯堿于1990年載入我國藥典,用于臨床治療急性非淋巴細(xì)胞白血病和慢性淋巴瘤等各種血液病，并一直臨床應(yīng)用至今(中國藥典1990 年版二部，1990，588 ;中國藥典2005年版二部，2005，629)。在美國，HHT已經(jīng)在治療慢性骨髓性白血病方面進(jìn)入臨床III期(Cancer 2001，92，1591-1605; Cancer 2002，94，2024)。
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種高三尖杉酯堿類化合物側(cè)鏈酸、其類似物的全合成方法，其特征在于，它具有式1所示結(jié)構(gòu)：?其中R1獨(dú)立地為H,?C1~8?的烷基；R2獨(dú)立地為H，C1~20的烷基、苯基；n?是0~4的自然數(shù)；通過如下步驟合成：以光學(xué)活性天然氨基酸5?為起始原料，首先進(jìn)行全保護(hù)形成二芐基雙酯6，之后發(fā)生選擇性格氏反應(yīng)得到內(nèi)酯7，內(nèi)酯7被還原成為二醇8，再經(jīng)氧化反應(yīng)得到半縮醛9，它與丁酸內(nèi)酯Witting?試劑10反應(yīng)得到三取代烯烴11，?化合物11經(jīng)mCPBA氧化、催化氫化反應(yīng)得到化合物13，再經(jīng)一步氧化得到通式1側(cè)鏈酸；??。2012105414945100001dest_path_image001.jpg,483702dest_path_image002.jpg
【技術(shù)特征摘要】
1.一種高三尖杉酯堿類化合物側(cè)鏈酸、其類似物的全合成方法，其特征在于，它具有式I所示結(jié)構(gòu)2.按照權(quán)利要求I所述的側(cè)鏈酸、其類似物的全合成方法，其特征在于，優(yōu)選如下步驟、 條件 步驟一光學(xué)活性氨基酸5在質(zhì)子溶劑中(T100°C范圍內(nèi)，在二氯亞砜作用下轉(zhuǎn)變成羧酸二甲酯，粗產(chǎn)品不經(jīng)純化，在惰性溶劑和縛酸劑存在下，與芐溴反應(yīng)得到雙芐基二甲酯6 ;所說的質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；二氯亞砜與化合物5的摩爾比為2飛1 ;所說的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶和4- 二甲氨基吡啶中的一種或多種；所說的惰性溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃或乙酸乙酯； 步驟二 化合物6在無水有機(jī)溶劑中，在-78°C 50°C的范圍內(nèi)，與格氏試劑反應(yīng)得到內(nèi)酯7，所得產(chǎn)物通過柱層析進(jìn)行純化；所說的無水有機(jī)溶劑為四氫呋喃或乙醚；所說的格氏試劑為甲基溴化鎂，甲基碘化鎂和甲基氯化鎂； 步驟三內(nèi)酯化合物7在有機(jī)溶劑中-50°C 50°C范圍內(nèi)，在還原劑作用下還原為二醇8，所得產(chǎn)物經(jīng)萃取后濃縮，直接用于下一步反應(yīng)；所說的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃或甲醇、乙醇、叔丁醇分別與二氯甲烷的混合溶液；所說的還原劑為氫化鋰鋁、硼氫化鈉；步驟四二醇化合物8在有機(jī)溶...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孫默然，楊華，周航，高凱歌，曹其偉，
申請(專利權(quán))人：鄭州大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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