本發(fā)明專利技術公開了一種改進的多西紫杉醇的半合成方法。本發(fā)明專利技術以10-脫乙酰基巴卡丁III為起始原料，先通過將7-位和10-位的羥基保護，然后在其13-位引入光旋側(cè)鏈合成中間體，最后水解得到目標產(chǎn)物多西紫杉醇。側(cè)鏈的合成是由(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛反應得到噁唑林中間體，再經(jīng)水解制得。本發(fā)明專利技術的制備方法合成步驟簡單，副反應少，產(chǎn)率高，無異構體副產(chǎn)物，雜質(zhì)含量低，高收率高純度，較大幅度地降低了成本，因此能夠促進多西紫杉醇的商業(yè)制備。這對于保護紅豆杉植物物種及資源、降低腫瘤治療費用等，都具有極為重要的意義和巨大的經(jīng)濟效益。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及，具體地說，涉及一種多西紫杉醇側(cè)鏈的合成以及對母環(huán)10-去乙酰基巴卡丁 III(IO-DAB)進行修飾，然后母環(huán)與側(cè)鏈發(fā)生縮合從而得到多西紫杉醇。
技術介紹
紫杉醇(Taxol)是由紅豆杉屬植物樹皮或針葉分離提取的一種天然有機化合物，1963 年，美國化學家 Wall (Monre E. Wall)和 Wani (M. C. Wani)首次從太平洋杉(PacificYew)樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細胞有很高活性，并開始分離這種活性成份，于1969年確定了紫杉醇為其中的活性成分。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年CJ.Am.Chem. 30(.，1971，93，2325)，他們才同杜克(Duke)大學的化學教授姆克法爾(Andre T. McPhail)合作，通過X-射線分析確定了該活性成份的化學結(jié)構-四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇(Taxol)。1972年，Schiff (Nature，1979，277，665)等確認了紫杉醇作用于腫瘤細胞微管蛋白的獨特藥理機理；紫杉醇促進微管蛋白聚合，中止細胞有絲分裂，抑制腫瘤生長。1992年，紫杉醇獲得美國FDA批準上市，治療對常規(guī)化療無效的卵巢癌和乳腺癌。紫杉醇在紅豆杉樹皮中的含量僅為萬分之一，一個癌癥病人一個療程的紫杉醇用量需從三至五棵百年生紅豆杉樹皮中提取獲得，因此，紫杉醇藥物一直短缺且價格居高不下。并且，紅豆杉屬于珍稀瀕危樹種，資源稀少，分布稀疏，極少成林，生長緩慢全世界僅有11種，種群密度小，自身繁殖度低。要獲得足夠的紫杉醇用于臨床用藥和基礎研究，單純依靠從天然植物中提取勢必給紅豆杉屬植物的生存帶來極大的威脅。另外，紫杉醇藥制劑采用聚乙氧代蓖麻油作為增溶劑，在臨床應用時易引起過敏性反應。為了擴大紫杉醇類原料藥來源，降低臨床用藥費用，滿足腫瘤治療的需要，同時從根本上有效地保護紅豆杉植物不被滅絕，采用化學合成手段來探索和開發(fā)高活性低毒的新型紫杉烷類抗腫瘤藥物勢在必行。紫杉烷類物質(zhì)因其結(jié)構復雜，受多官能團和多手性中心等因素的制約，全合成路線復雜、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前獲取紫杉烷類物質(zhì)的最有效的化學方法。10-去乙酰基巴卡丁 III(10-deacetyl baccatin III，簡稱10-DAB)為工業(yè)上提取紫杉醇的一個副產(chǎn)物，后來人們發(fā)現(xiàn)，其在紅豆杉枝葉中的含量高達千分之一，為紫杉醇含量的10倍。1985年，法國羅納普朗克樂安公司和法國國家自然科學研究中心，以IO-DAB作為母核骨架，人工半合成了多西紫杉醇(Docetaxol)。多西紫杉醇是一類結(jié)構復雜的紫杉烷類化合物，其結(jié)構特點與紫杉醇相似，其不同點僅在于紫杉醇母核C-IO上的乙酰氧基被羥基取代，以及C-13側(cè)鏈N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代。結(jié)構上的特性對于多西紫杉醇的體外抗微管蛋白活性至關重要其對微管結(jié)合部位的親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍；在抗瘤活性體外試驗中，已證實多西紫杉醇活性是紫杉醇的I. 3 12倍，且毒副作用小，水溶性增加使其易制成制劑。1995年多西紫杉醇注射劑首次上市后，目前已在40多個國家上市使用成為腫瘤治療的一線用藥。2003年多西紫杉醇成藥在全球銷售首次超過了紫杉醇，多西紫杉醇是目前世界上最優(yōu)良的廣譜抗癌藥品之一，市場需求日益增大。對多西紫杉醇的合成研究及應用研究十分有價值。權利要求1.一種改進的多西紫杉醇的合成方法，包括如下步驟側(cè)鏈的合成2.如權利要求I所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，所述的步驟I是由(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛在對甲苯磺酸吡啶嗡鹽或?qū)妆交撬岽呋瘎l件下反應。3.如權利要求I所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，所述的合成步驟I，反應溶劑為甲苯或二甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。4.如權利要求I所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，步驟II是在堿條件下發(fā)生酯水解反應。5.如權利要求I所述的合成方法，其中側(cè)鏈的合成中，其特征在于，合成步驟II，所用堿為氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀。6.如權利要求I所述合成方法，其中多西紫杉醇的合成中，其特征在于，所述的保護步驟III和縮合步驟IV中，需要無水無氧的反應條件，抽真空氮氣或氬氣置換，通入氮氣或氬氣保護。7.如權利要求I或6的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護步驟III中，所述的喊是卩比唳或二乙胺等有機喊。8.如權利要求7所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護步驟III中，反應溫度為_5°C 25°C。9.如權利要求8所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護步驟III中，反應介質(zhì)為吡啶或二氯甲烷或DMF，反應結(jié)束用水淬滅反應。10.如權利要求I所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，縮合步驟IV所述的縮合劑是1，3- 二環(huán)己基碳化二亞胺或碳酸二丙酯，所述的堿是N，N- 二甲基氨基吡啶，其他還可以選用批唳等有機喊。11.如權利要求I所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，步驟V是在甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或稀鹽酸條件下開環(huán)得化合物7。12.如權利要求I中所述的多西紫杉醇的合成方法，其特征在于，步驟VII中7-0H和.10-0H的保護基是通過用氨或NH4OH或(NH4) 20Ac或NH4Cl在甲醇或四氫呋喃溶劑中處理除去的。全文摘要本專利技術公開了。本專利技術以10-脫乙酰基巴卡丁III為起始原料，先通過將7-位和10-位的羥基保護，然后在其13-位引入光旋側(cè)鏈合成中間體，最后水解得到目標產(chǎn)物多西紫杉醇。側(cè)鏈的合成是由(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛反應得到噁唑林中間體，再經(jīng)水解制得。本專利技術的制備方法合成步驟簡單，副反應少，產(chǎn)率高，無異構體副產(chǎn)物，雜質(zhì)含量低，高收率高純度，較大幅度地降低了成本，因此能夠促進多西紫杉醇的商業(yè)制備。這對于保護紅豆杉植物物種及資源、降低腫瘤治療費用等，都具有極為重要的意義和巨大的經(jīng)濟效益。文檔編號C07D305/14GK102887876SQ20121003311公開日2013年1月23日 申請日期2012年2月15日 優(yōu)先權日2012年2月15日專利技術者陳艷君, 高坤 申請人:浙江大學寧波理工學院本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
一種改進的多西紫杉醇的合成方法，包括如下步驟：側(cè)鏈的合成：多西紫杉醇的合成：①側(cè)鏈化合物3的合成：步驟I：(2R，3S)？3？苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛催化生成中間體噁唑啉2；步驟II：中間體2經(jīng)酯基水解得到用于制備多西紫杉醇的側(cè)鏈3；②多西紫杉醇的合成：多西紫杉醇的合成包含母核保護、縮合、開環(huán)、側(cè)鏈氨基保護、水解五個步驟：保護步驟III：化合物4在有機堿條件下和三氯乙酰氯反應得到化合物5；縮合步驟IV：化合物5和側(cè)鏈化合物3在縮合劑和堿的存在下發(fā)生縮合反應得化合物6；開環(huán)步驟V和側(cè)鏈氨基保護步驟VI：化合物6在酸性條件下發(fā)生C？13噁唑側(cè)鏈開環(huán)得中間體7，然后在堿條件下與二碳酸二叔丁酯反應得側(cè)鏈氨基保護的中間體8；水解步驟VII：將中間體8在氨或氫氧化銨或醋酸銨或無機銨鹽條件下水解脫去7？OH和10？OH保護基團即可得到目標產(chǎn)物多西紫杉醇(Docetaxel)。FSA00000668318300011.tif,FSA00000668318300012.tif
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：陳艷君，高坤，
申請(專利權)人：浙江大學寧波理工學院，
類型：發(fā)明
國別省市：
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