一種純化卡巴他賽的方法技術

本發(fā)明專利技術公開了一種純化卡巴他賽的方法，以純度大于98%的卡巴他賽為起始原料，以環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙醇為結晶溶劑，得到結晶的樣品；結晶樣品經過濾、洗滌、干燥后采用甲醇溶解，向卡巴他賽甲醇溶液中加入適量吸附劑，經吸附劑充分吸附后，樣品再經過濾、蒸干溶劑，干燥后樣品經高效液相色譜檢測單個工藝雜質含量降低到0.1%以下。本發(fā)明專利技術采用結晶與吸附聯用的分離純化方法有效降低了卡巴他賽合成工藝中的單個雜質含量，滿足了卡巴他賽單個工藝雜質含量小于0.1%的要求。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于化學合成領域，具體涉及。
技術介紹
卡巴他賽(cabazitaxel),商品名為Jevtana,化學名為4_乙酰氧基_2_ α -苯甲酰氧基-2 α -5 β，20-環(huán)氧基-I-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代紫杉_11_烯_13 α -基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯。分子式為C45H57NO14,結構式如式(I )所示。卡巴他賽是賽諾非-安萬特公司研發(fā)的治療前列腺癌的二線藥物，是一種半合成的紫杉烷類小分子化合物，其抗癌作用機制與多西他賽相似。2010年6月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了卡巴他賽與醋酸潑尼松龍聯用治療晚期前列腺癌。 Meti P OMe0Ph O } 1I JJ I 2 H IO^bzAcO VUn 卡巴他賽結構式。卡巴他賽化學結構復雜，在合成過程中會產生結構類似的工藝雜質，如何去除這些合成過程中產生的雜質是卡巴他賽工藝研發(fā)階段的技術瓶頸。目前，尚無相關專利和文獻對其工藝雜質的去除進行報道。鑒于此，特提出本專利技術。
技術實現思路
本專利技術旨在提供一種簡單且便于工業(yè)化生產的單個工藝雜質含量小于O. 1%的卡巴他賽制備方法。本專利技術采用結晶和硅膠吸附聯用的方法可以將卡巴他賽工藝雜質含量降低到O. 1%以下，對于提高卡巴他賽的安全性有重要的意義；并且本方法操作簡單，容易實現工業(yè)化。本專利技術所述的純化卡巴他賽的方法包括如下步驟 (1)將純度大于98%的卡巴他賽溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，其中卡巴他賽與混合溶劑的重量體積比為I :1200 I :100，攪拌溶解；乙酸乙酯和乙醇的用量比為20 1 I 1 ;再向卡巴他賽溶液中加入環(huán)己烷，攪拌，直到產生渾濁為止，該攪拌過程中溶液溫度維持在45°C 55°C ;產生渾濁后緩慢降溫至15°C 25°C，保溫2 4小時，進行結晶； (2)過濾，以純化水洗滌結晶后的卡巴他賽，洗滌后的卡巴他賽在40°C 55°C減壓條件下干燥2小時 4小時； (3)將干燥后的卡巴他賽溶于甲醇中，其中卡巴他賽與甲醇的重量體積比為I:1800 I:200 ;向卡巴他賽甲醇溶液中加入吸附劑，攪拌吸附；吸附劑與卡巴他賽溶液的重量體積比為I :200 I :50 ;吸附時間為O. 5小時 3小時； (4)濾除吸附劑，對濾液進行濃縮，將濃縮后的卡巴他賽在40°C 55 °C減壓條件下干燥3小時 5小時,得單個雜質含量小于O. 1%的卡巴他賽。其中，所述步驟(I)溶解過程中攪拌速度為100 rpm 300 rpm。在該攪拌速度下，能夠使卡巴他賽得到快速溶解。進一步地，本專利技術優(yōu)選所述的步驟(I)為將純度大于98%的卡巴他賽溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，其中卡巴他賽與混合溶劑的重量體積比為I :1000 I :300，攪拌溶解，攪拌速度為150 rpm 200 rpm ;乙酸乙酯和乙醇的用量比為8 :1 12 :1 ;再向卡巴他賽溶液中加入環(huán)己烷，攪拌，直到產生渾濁為止，該攪拌過程中溫度維持在45°C 50°C ;產生渾濁后在3 4小時內緩慢降溫至15°C 20°C，保溫3小時，進行結晶。 步驟(I)為實現本專利技術對卡巴他賽進行純化的核心步驟，專利技術人在大量實驗研究的基礎上，發(fā)現采用特定的溶劑充分溶解卡巴他賽后，通過加入特定的反溶劑形成沉淀，再控制溶液的降溫速度和保溫時間，能夠得到高質量的卡巴他賽晶體，為實現本專利技術高純度高收率的提純奠定了基礎。此外，所述步驟(I)中，還可以二氯甲烷代替乙酸乙酯；以甲醇、正丁醇、丙酮、或乙腈代替乙醇；以正庚烷、石油醚、乙醚或正己烷代替環(huán)己烷。本專利技術所述的方法，所述的步驟(2)為過濾，以純化水洗滌結晶后的卡巴他賽，洗滌后的卡巴他賽在50°C 55 1減壓條件下干燥2小時 3小時； 本專利技術所述的純化方法，所述的步驟(3)中攪拌吸附的攪拌速度為100 rpm 300rpm ο本專利技術所述的方法，所述的步驟(3)為將干燥后的卡巴他賽 溶于甲醇中，其中卡巴他賽與甲醇的重量體積比為I :1500 I :300;向卡巴他賽甲醇溶液中加入吸附劑，攪拌吸附；吸附劑與卡巴他賽溶液的重量體積比為I :150 I :80，攪拌速度為150 rpm 200 rpm,吸附時間為I小時 2小時。本專利技術經由步驟(3)能夠進一步提高卡巴他賽的純度，控制吸附劑的用量以及攪拌的速度和吸附時間是確保卡巴他賽純度的核心因素。其中，所述步驟(3)中以乙醇、丙酮、乙腈、甲酸、乙酸或 其混合溶劑代替甲醇。所述吸附劑為硅膠、活性炭、硅藻土或三氧化二鋁中的一種或多種。本專利技術所述的方法，所述步驟(4)為濾除吸附劑，對濾液 進行濃縮，將濃縮后的卡巴他賽在50 55 1減壓條件下干燥3小時 4小時，得單個雜質含量小于O. 1%的卡巴他賽。作為本專利技術的一種最佳實施方式，最優(yōu)選所述的方法包括以下步驟 (1)將純度為98%的卡巴他賽溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，其中卡巴他賽與混合溶劑的重量體積比為I :500 ;攪拌溶解，攪拌速度為150 rpm;乙酸乙酯和乙醇的用量比為10:1 ;再向卡巴他賽溶液中加入環(huán)己烷，攪拌，直到產生渾濁為止，該攪拌過程中溫度維持在50°C，產生渾濁后在3小時內勻速緩慢降溫至20°C，保溫時間為3小時，進行結晶； (2)過濾，以純化水洗滌結晶后的卡巴他賽，洗滌后的卡巴他賽在50°C減壓條件下干燥2小時； (3)將干燥后的卡巴他賽溶于甲醇中，其中卡巴他賽與甲醇的重量體積比為I:1000 ；向卡巴他賽甲醇溶液中加入硅膠，卡巴他賽甲醇溶液體積與硅膠的質量比為100 :1，以150rpm的速度攪拌吸附2小時； (4)濾除硅膠，濃縮濾液，將濃縮后的卡巴他賽在50°C減壓條件下干燥3小時，得單個雜質含量小于O. 1%的卡巴他賽。此外，本專利技術所述的重量體積比，除特別說明外，重量體積比的單位均為g/ml，下文中，本專利技術不再一一進行解釋。采用上述技術方案，本專利技術具有如下優(yōu)點 I.本方法獲得的卡巴他賽經高效液相色譜檢測后單個工藝雜質含量小于O. 1%，解決 了卡巴他賽雜質難以去除的技術瓶頸。2.避免使用大型反相制備液相色譜分離卡巴他賽工藝雜質，提高了生產效率，降低了生產成本。3.結晶與吸附的方法均為制藥工業(yè)常用的技術，關鍵在于結晶溶劑的選擇和吸附劑的選擇，本專利技術通過選擇特定的溶劑和吸附劑，結合結晶過程中各種操作參數的綜合控制，得到高純度的卡巴他賽；本方法操作簡單、使用方便，采用本專利技術可獲得批次差別較小的單個工藝雜質含量小于O. 1%的卡巴他賽。附圖說明 圖I為現有技術中含量為99. 5%卡巴他賽的液相色譜 圖2為采用本方法處理后卡巴他賽工藝雜質含量小于O. 1%的液相色譜圖。具體實施例方式以下將結合實例更詳細的解釋本專利技術，本專利技術的實施例僅用于說明本專利技術的技術方案。實驗所用的測試儀器 液相色譜圖 儀器型號島津液相色譜儀LC-20A ； 流動相乙腈水； 柱溫30°C ; 進樣體積10 ML ; 檢測波長:228 nm ；色譜柱Agilent Zorbax SB-C18 (4. 6 mmX250 mm, 5 Mm)。實施例I: 將O. 2g純度為99. 5%的卡巴他賽溶于100 ml乙酸乙酯和乙本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種純化卡巴他賽的方法，其特征在于：包括以下步驟：（1）將純度大于98%的卡巴他賽溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑，其中卡巴他賽與混合溶劑的重量體積比為1：1200～？1：100，攪拌溶解；乙酸乙酯和乙醇的用量比為20：1～1：1；再向卡巴他賽溶液中加入環(huán)己烷，攪拌，直到產生渾濁為止，該攪拌過程中溶液溫度維持在45℃～55℃；產生渾濁后緩慢降溫至15℃～25℃，保溫2～4小時，進行結晶；（2）過濾，以純化水洗滌結晶后的卡巴他賽，洗滌后的卡巴他賽在40℃～55？℃減壓條件下干燥2小時～4？小時；？（3）將干燥后的卡巴他賽溶于甲醇中，其中卡巴他賽與甲醇的重量體積比為1：1800～？1：200；向卡巴他賽甲醇溶液中加入吸附劑，攪拌吸附；吸附劑與卡巴他賽溶液的重量體積比為1：200～？1：50；吸附時間為0.5？小時？～？3？小時；（4）濾除吸附劑，對濾液進行濃縮，將濃縮后的卡巴他賽在40℃～55？℃減壓條件下干燥3小時～5小時，得單個雜質含量小于0.1%？的卡巴他賽。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：王永毅，陳磊，湯志偉，趙洪濤，羅金龍，黃春，王瓊，
申請(專利權)人：江蘇紅豆杉生物科技股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：