提供了式(I)的化合物，其中R1，R2，R3和R4具有在說明書中給出的含義，及其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，所述化合物可用于治療其中期望和/或要求抑制蛋白質或脂質激酶(例如PIM家族激酶，如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的疾病，并且尤其可用于治療癌癥或增生疾病。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新的藥用化合物，所述化合物可用作蛋白質或脂質激酶的抑制劑(如PIM家族激酶的成員，例如ΡΜ-1、ΡΜ-2或PM-3的抑制劑，或Flt3抑制劑)。本專利技術還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，這樣的化合物在體外、原位和體內診斷或治療哺乳動物細胞(或相關病理狀況)中的用途，包含它們的藥物組合物，和制備它們的合成路線。專利技術背景·蛋白激酶(PK)的機能失常是多種疾病的特點。大量人類癌癥涉及的癌基因和原癌基因編碼PK。增強的PK活性也涉及許多非惡性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、銀屑病、與動脈粥樣硬化有關的脈管平滑細胞增生、肺纖維化、關節炎腎小球腎炎和術后狹窄與再狹窄。PK還涉及炎性病癥并且牽涉病毒和寄生物的增殖。PK還可以在神經變性障礙的發病機制和發展中起主要作用。對于PK機能失常或失控的一般參考參見例如，Current Opinion inChemicalBiology 1999,3,459-465。PIM-I是由誘導T細胞淋巴瘤的鼠類白血病病毒(莫洛尼鼠類白血病病毒(MoMuLV)的原病毒整合位點)激活的原癌基因。原癌基因的表達產生313個殘基的非跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，其包括由253個氨基酸殘基組成的激酶結構域。通過替代性啟動，已知兩種同種型(p44和p33) 。PM-l、PM-2和PM-3將在癌新生和進展中重要的蛋白質底物磷酸化。例如，PIM-I 尤其將 p21、Bad、c-myb、Cdc 25A 和 eIF4B 磷酸化(參見，例如 Quian, K. C.等，J.Biol. Chem. 2005，280 (7)，6130—6137，以及其中引用的參考文獻)。兩種PIM-1 同系物已經被描述。在氨基酸水平，PIM-2和PM-3與PM-I分別具有58%和69%的同一性。PM-I主要被表達在胸腺、睪丸、以及造血系統的細胞中。PIM-1 表達直接由 STAT(轉錄的信號轉導子和激活子)轉錄因子誘導，并且PIM-I表達受許多細胞因子信號轉導通路如白細胞介素(IL)、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、α-和Y -干擾素、紅細胞生成素和促乳素誘導。PIM-I已經牽涉到淋巴瘤形成。PIM-I和原癌基因c-myc的誘導表達協同作用而增加淋巴瘤形成的發病率。PM-I在細胞因子信號轉導通路中發揮功能并且已顯示在T細胞形成中起作用。經由gpl30 (IL-6細胞因子家族的受體所共有的一種亞基)的信號轉導使轉錄因子STAT3激活并且可以導致造血細胞的增殖。激酶活性的PM-I看起來對gpl30介導的STAT3增殖信號是必不可少的。聯合c-myc,PIM-I可以促進STAT3介導的細胞周期進展和抗凋亡。PM-1還看起來對于骨髓來源肥大細胞中的IL-3刺激的生長和在 IL-3 撤離后的 FDCPl 細胞的存活是必需的。此外，借助于良好建立的細胞周期調節子cdc25和 /或 p21(Cipl/WAFl)對PIM-1的磷酸化或異染色質蛋白I (涉及染色質結構和轉錄調節的一種分子)的磷酸化，可以實現通過PM-1對細胞增殖和存活的控制。 缺乏所有三種PM基因的小鼠顯示對造血生長因子的受損反應并證明PM蛋白對于外周T淋巴細胞的有效增殖是必需的。尤其，已證實，PM功能對于響應于協同作用T細胞受體和IL-2信號傳導的T細胞的有效細胞周期誘導是必需的。已經鑒定了大量的PM-I的相互作用伴侶和底物，表明PIM-I在細胞周期控制、增殖以及細胞存活中的關鍵作用。這種激酶的致癌潛能首先在E μ PM-I轉基因小鼠中得到證實，在該小鼠中PIM-I過表達被祀向于B細胞譜系,其導致B細胞腫瘤的形成。隨后，據報道，PM_1過表達于多種前列腺癌、紅白學病和若干其他類型的人類白血病。例如，PIM-I的染色體易位導致PM-I在彌散性大細胞淋巴瘤中的過表達。此外，已經報道了在神經系統的淋巴瘤和AIDS誘導的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins’lymphomas)中的PIM-1中的多種錯義突變，其可能影響PIM-I激酶活性或穩定性。因此，在報道的過表達數據和PM-I突變在癌癥中的發生之間的顯著關聯表明了 PIM-I在腫瘤發生中的重大作用。若干其他蛋白激酶已經描述于文獻中，其中這樣的蛋白激酶的活性和/或升高的活性以與PIM-1、PIM-2和PIM-3相似的方式牽涉到疾病如癌癥。例如，Flt3激酶(FMS樣酪氨酸激酶3)是某些癌癥(包括白血病)的有用靶標。Flt3在急性骨髓性白血病(AML)患者中是普遍的，所以Flt3的抑制劑可以用于治療這樣的患者。Smith等人報道了生物堿，其是Flt3的一種有效抑制劑并且以最小劑量相關毒性在試驗對象中提供臨床反應(Blood, vol 103 (10)，3669-76 (2004)) ·Flt3抑制劑還可以用于治療炎癥，因為使用鼠哮喘模型，它們已經被證實有效用于治療小鼠的氣道炎癥(Edwan等人，J. Immunology, 5016-23 (2004)).對于提供備選的和/或更有效的蛋白質或脂質激酶的抑制劑，并且尤其是PM-1、PIM-2和/或PIM-3的抑制劑，和/或Flt3的抑制劑存在持續的需要。預期這樣的調節劑提供用于處理與PM-1，PM_2和/或PM-3蛋白激酶的活性和/或升高的活性相關的醫學病癥的備選和/或改進的方法。此說明書中的貌似在先公布的文獻的列舉或討論不應當必然被認為是承認所述文獻是現有技術的一部分或是公知常識。對于癌癥治療，定向療法正變得更加重要。即，具有干擾與腫瘤生長和/或致癌作用相關聯的特定靶分子的作用的療法。這樣的療法可以比當前的治療(例如化療)更有效并且對正常細胞傷害更小(例如因為化療可能殺死正常細胞以及癌細胞)。這，以及定向療法可是選擇性的(即與其他分子靶標相比，它可以更大選擇性地抑制某些靶標分子，例如如下文所述)的事實，可以具有減少副作用的益處并且還可以具有能夠治療(同樣是選擇性地)某些特定癌癥的益處。后者反過來也可以降低副作用。因此，當前腫瘤學家的一個清楚的目標是開發定向療法(例如是選擇性的療法)。在這方面，應當指出，可能存在與某些疾病(例如癌癥)相關的若干不同分子靶標。然而，人們不能簡單地預測干擾或抑制一種靶標分子的療法(例如作為治療劑的小分子)是否能夠抑制不同的分子靶標(它是否是將最終具有治療相同疾病或不同疾病的效果的療法)。·歐洲專利申請EP 1082960和國際專利申請WO 98/08847都公開了尤其是可以用作藥物(例如用于治療抑郁癥或與拮抗CRF相關的其他疾病)的三唑并吡啶。然而，沒有公開在5-位被胺取代的三唑并吡啶類，此文獻也沒有公開所述化合物可以用作激酶抑制劑。國際專利申請W02005/007658也公開了多種雙環化合物，但此文獻主要不是涉及三唑并吡啶，也沒有公開其中的化合物作為激酶抑制劑的用途。歐洲專利申請EP 0773023公開了用于治療尤其是心血管疾病的多種雙環化合物。然而，在該文獻中沒有公開三唑并吡啶，其中也沒有公開該化合物作為激酶抑制劑的用途。國際專利申請WO 2009/038847公開了可以充當CCR9受體的有效拮抗劑的化合物(并且因此可用于治療例如炎性病癥)。此文獻涉及芳基磺酰胺化合物，包括與三唑并本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：華金·帕斯托費爾南德斯，尤倫·奧亞薩瓦爾圣瑪麗娜，卡爾古斯塔夫·彼雷·薩盧斯特，卡門·布蘭科阿帕里西奧，羅莎·瑪麗亞·阿爾瓦雷斯埃斯科巴，比希尼婭·里韋羅布塞塔，
申請(專利權)人：西班牙國家癌癥研究中心，
類型：
國別省市：
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