咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了4種3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-芐酯及其制備方法，公開了它們對腫瘤生長的抑制作用，進一步公開了它們的抗血栓活性，因而本發(fā)明專利技術(shù)公開了它們作為抗腫瘤藥物和抗血栓藥物的雙重應(yīng)用。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【專利說明】咪畦并化惦-6-甲醜-Met-AA-OBzI，其合成，活性和應(yīng)用 專利
化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl，涉及它們的制 備方法，涉及它們對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作化進一步涉及它們對腫瘤增長的抑制作化進 一步涉及它們的抗血栓活性，因而本專利技術(shù)涉及它們作為抗腫瘤藥物和抗血栓藥物的雙重應(yīng) 用。本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
癌癥是一組可影響身體任何部位的多種疾病的通稱。使用的其它術(shù)語為惡性腫瘤 和賞生物。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，癌癥是世界上的頭號死因之一，尤其是在發(fā)展中國家。而 全世界癌癥死亡人數(shù)預(yù)計將繼續(xù)上升，到2030年將超過1310萬。因此，開發(fā)新的高效，低 毒，毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是新藥研究的重要課題之一。 隨著對腫瘤特性和發(fā)病本質(zhì)的認(rèn)識，專利技術(shù)人曾經(jīng)公開下式代表的3H-咪哇并化巧-6-甲醜-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它k氨基酸殘基）在1ymol/kg 劑量下顯示良好的抗腫瘤活性。通過進一步研究專利技術(shù)人認(rèn)識到，在3H-咪哇并化 巧-6-甲醜-AA-OBzl的6-甲醜基和AA-OBzl基之間插入Met殘基，不僅可W延緩它的代 謝達到提高抗腫瘤活性的目的，而且可W增加抗血栓活性。血栓是危害腫瘤患者預(yù)后的并 發(fā)癥。通過送種修飾，獲得具有抗腫瘤和抗血栓雙重活性的化合物，具有良好的臨床應(yīng)用前 景。根據(jù)送些認(rèn)識，專利技術(shù)人提出了本專利技術(shù)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
化巧-6-甲 醜-Met-AA-OBzl(式中AA選自kAla，kVal，kMet，kAsp (OBzl)殘基）。 本專利技術(shù)的第二個內(nèi)容是提供3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA選自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp (OBzl)殘基）的合成方法，該方法包括： (1化-組氨酸在稀硫酸催化下與甲醒進行Pictet-Spengler縮合生成6S-4,5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸； (2)6S-4,5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸轉(zhuǎn)化為 6S-4,5,6, 7-四 氨-3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋； (3)65-4,5,6,7-四氨-3護咪哇并化巧-6-甲醋用高儘酸鐘氧化為3護咪 哇并化巧-6-甲酸甲醋； (4)3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋在化0H溶液（2腳中皂化成3H-咪哇并 化巧-6-甲酸； 巧)Boc-Met與氨基酸予醋在偶聯(lián)得到Boc-Met-AA-OBzl(式中AA選自L-Ala， L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)殘基）；[001引化)Boc-Met-AA-OBzl在4N氯化氨的己酸己醋溶液中得到Met-AA-OBzl(式中AA選自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)殘基）； (7)3H-咪哇并化巧-6-甲酸與Met-AA-OBzl偶聯(lián)得到3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-(ffizl(式中AA選自kAla，kVal，kMet，kAsp(0化1)殘基）。化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA選自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)殘基）對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用。 本專利技術(shù)的第四個內(nèi)容是評價3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA選自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)殘基）對腫瘤生長的抑制作用。 本專利技術(shù)的第五個內(nèi)容是評價3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA選自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)殘基）對血栓形成的抑制作用。【附圖說明】化巧-6-甲醜-Met-Pro-OBzl的合成路線.U肥冊，&0，H2S04,65°C ;ii)Me0H，SOClz'CrC ;iii)DMF，立己胺，KMn〇4;iv)NaOH，H2〇，(TC ;v)二環(huán)己基碳 二亞胺值CC)，1-居基苯并H哇化OBt)，N-甲基嗎晰（NMM)，四氨巧喃燈HF) ;vi)4N氯化氨 的己酸己醋溶液，(TC ;vii)二環(huán)己基碳二亞胺值CC)，1-居基苯并H哇化OBt)，N-甲基嗎 晰（NMM)，DMF. 5a中AA = kAla殘基，5b中AA = kVal殘基，5c中AA = kMet殘基，5d中 AA = kAsp (OBzl)殘基。【具體實施方式】 為了進一步闡述本專利技術(shù)，下面給出一系列實施例。送些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本專利技術(shù)進行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對本專利技術(shù)的限制。 實施例1制備6S-4, 5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸（1)[002d10.00g(64.5mm0Uk組氨酸，30血水混合于100血茄瓶中，冰浴下，用恒壓漏斗 逐滴加入2mL濃硫酸，隨濃硫酸的加入，原料逐漸溶解，待其完全溶解后，向反應(yīng)液中加入 40 %的甲醒溶液lOmU在微波加速反應(yīng)儀65°C下反應(yīng)5小時。反應(yīng)完畢后，冰浴下緩慢滴加 濃氨水調(diào)溶液P冊-7,有大量無色沉淀析出，減壓過濾，得到10. 76g巧9. 2% )標(biāo)題化合物， 為無色固體。ESI-MS(m/z) :168[M+田+。化巧-6-甲酸甲醋似 冰浴下在100血茄瓶里加15.6血甲醇，用恒壓漏斗緩慢滴加1. 56血二氯亞諷， 30min后加入1.00g(6mmol)6S-4,5,6,7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸似，室 溫反應(yīng)3天后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物加甲醇溶解并減壓濃縮。該 操作重復(fù)3次得無色泡狀固體，再加己離抽干重復(fù)3次得無色粉末，最后用甲醇/己離重結(jié) 晶得0. 58g(53%)標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/z)181[M+田+。實施例3制備3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋（3) 化巧-6-甲酸甲醋（3)，加DMF使溶解。向該溶液中滴加ImLH己胺調(diào)抑到8,分H次加入 1.2g(7.6mmol)高儘酸鐘。反應(yīng)6小時后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。反應(yīng)物吹干，得到的黑色固體 用1畑C1溶液溶解，冰浴下滴加2關(guān)aOH溶液調(diào)抑到7,析出大量無色固體。該固體W二氯 甲焼/甲醇為洗脫劑用硅膠柱純化，得0. 68g(63. 2%)標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/ z)177+。化巧-6-駿酸（4)冰浴下在100血茄瓶里力日40血化0H溶液（2腳，lOmin后力日入 5. 30g(29. 9mmol)3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋（4)，反應(yīng)1小時后TLC顯示反應(yīng) 完畢，冰浴下向反應(yīng)液中滴加2NHC1溶液調(diào)抑到7,析出大量無色固體。該固體W二氯甲 焼/甲醇為洗脫劑用硅膠柱純化，得1.50g(30% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/ z)162。實施例5制備Boc-Met-Ala-OBzl 稱取3. 72g(14. 93mmol)Boc-Met于250血茄瓶中，加入50血THF。在冰浴和 攬拌下依次加入 1. 92g(14. 93mm〇UHOBt及 3. 52g(17.OSmmoUDCC，活化 30min。稱取 5g(14. 24mmol)Tos?Ala-OBzl于100血小H角瓶中，用THF溶解后，于冰浴下用NMM調(diào)抑 至7,然后將該溶液滴加至茄形瓶的反應(yīng)液中，最后用NMM調(diào)反應(yīng)液抑值至8。室溫反應(yīng) 本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
下式的3H?咪唑并[4，5?c]吡啶?6?甲酰?Met?AA?OBzl，式中AA選自L?Ala，L?Val，L?Met，L?Asp(OBzl)殘基。

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：趙明，彭師奇，吳建輝，王玉記，陳海燕，李關(guān)宇，劉文超，
申請(專利權(quán))人：首都醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：北京;11