本發明專利技術屬于藥學領域，涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新的一種新型抗腫瘤化合物，即N-(2-氟-4-{[2，3-雙(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺?；交?環丙烷-1，1-二甲酰胺化合物或其藥學上可接受的鹽，水合物和/或溶劑化物，其制備方法及其用于治療c-Met-介導的疾病或c-Met-介導的病癥，特別是癌癥和其它增殖性疾病的用途。本發明專利技術還涉及上述化合物用于制造治療癌癥的藥物的用途，其中該癌癥為乳腺、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮膚、頭或頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥或者實體瘤的遠端轉移。本發明專利技術還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含或N-(2-氟-4-{[2，3-雙(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺?；交?環丙烷-1，1-二甲酰胺化合物其藥學上可接受的水合物或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新的一種新型抗腫瘤化合物，SPN-(2-氟-4-{氧基}苯基)-K -(4-甲磺?；交?環丙烷-1，I- 二甲酰胺化合物，其制備方法及其用于治療C-Met-介導的疾病或C-Met-介導的病癥，特別是癌癥和其它增殖性疾病的用途。
技術介紹
癌癥是最常見的廣泛傳播的疾病之一。在2002年，全世界超過440萬人被診斷患有乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并且超過250萬人死于這些致病性疾病(Globocan 2002Report, http://www-dep. iarc. fr/globocan/downloads, htm)。僅在美 國，預計在2005年有超過125萬的新增病例并且有超過500000人死于癌癥。這些新增病例中的大多數預計是結腸( 100000)、肺( 170000)、乳腺( 210000)和前列腺( 230000)的癌癥。預計在未來十年癌癥的發病率和流行率都增加約15%，表現出I. 4%的平均增長率。癌癥的發生可以有許多方式，這是它們的治療很困難的原因之一。一種方式是細胞通過癌蛋白的轉化，癌蛋白通過遺傳突變來源于正常細胞蛋白質，轉化導致這些蛋白質非生理學活化。許多癌蛋白來源的一個家族的蛋白質是酪氨酸激酶(例如，src激酶)，特別是受體酪氨酸激酶(RTKs)。在過去的二十年中，許多方面的研究已經證實受體酪氨酸激酶(RTK)-介導的信號在哺乳動物細胞生長調節中的重要性。近來，臨床使用酪氨酸激酶的選擇性小分子抑制劑作為抗腫瘤劑已經取得了成果。C-Met受體也是受體酪氨酸激酶。在二十世紀八十年代初鑒定了其致癌潛能，那時從化學誘導的人骨肉瘤細胞系中分離到突變的Met，所述細胞系含有與其N-端的二聚體化功能域稠合的Met基因的激酶結構域。細胞Met蛋白是合成為單鏈190kd前體的異二聚化跨膜蛋白質。該前體在氨基酸殘基307之后進行細胞內裂解以形成50kd的α -鏈和145kd的β -鏈，二者通過二硫鍵連接。α -鏈完全是細胞外的，而β_鏈可以跨越質膜。β -鏈由N-末端的sema結構域組成,該結構域與α -鏈一起調節配體結合。β_鏈外功能域的剩余部分由半胱氨酸富集結構域和四個免疫球蛋白功能區組成，其隨后為跨膜區域和細胞內結構域。細胞內結構域含有近膜域、激酶結構域和C-末端結構域，其調節下游信號。一旦配體結合，誘導受體的二聚化，激酶結構域通過近膜區域(Υ1003)、激酶(Υ1234和Υ1235)的活化環和羧基-末端結構域(Υ1349和Υ1356)中的酪氨酸自磷酸化步驟的級聯活化。磷酸化的Υ1349和Υ1356包含下游c-Met發信號所需的結合接頭蛋白的多底物?？课稽c。c_Met發信號最重要的底物之一是支架(scaffolding)接頭蛋白Gabl,其通過異常磷酸酪氨酸結合位點(術語mbs met結合位點)與Y1349或Y1356結合，導致獨特的延長的細胞內信號。另一重要的底物是接頭蛋白Grb2。根據細胞環境，這些接頭物調節各種細胞內信號途徑的活化，例如通過ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras, JNK, STAT, NF κ B和β -連環蛋白發信號的那些。c-Met獨特地通過肝細胞生長因子(HGF)(還稱為分散因子)及其剪接變體活化，這是其已知的唯一生物學活性配體。HGF具有獨特的結構，其顯示與纖溶酶原家族的蛋白水解酶的相似性。它由非酶活性的氨基-末端結構域組成，氨基-末端結構域之后為四個kringle結構域和絲氨酸蛋白酶同源性結構域。與c-Met相似，HGF被合成為非活性單鏈前體(前-HGF)，非活性單鏈前體被絲氨酸蛋白酶(例如，纖溶酶原活化劑和凝血因子)細胞外裂解并轉化為二硫化物連接的活性0-和0_鏈異二聚體。HGF以高親和力結合硫酸類肝素蛋白多糖，這使其保持主要與細胞外基質結合并限制其擴散。晶體結構分析表明HGF形成二聚體，其一旦與c-Met結合即誘導受體的二聚化。HGF由間質細胞表達，其與特別是在上皮細胞中廣泛表達的c-Met結合在各種組織包括上皮細胞、內皮細胞、神經元細胞和造血細胞中導致多效性。該效應通常包括下列現象的一種或全部i)刺激有絲分裂發生；通過對肝細胞的有絲分裂促進活性鑒定出HGF ；ii)刺激侵入和遷移；在獨立的實驗方法中，基于其細胞運動性(“分散”)的誘 導作用，HGF被鑒定為分散因子；和iii)刺激形態發生(小管發生)。HGF誘導來自犬腎細胞的分枝小管在膠原基質中的形成。此外，來自遺傳修飾的小鼠和細胞培養試驗的證據表明c-Met可以作為存活受體并保護細胞免于凋亡。HGF 的這些生物學進程的協調執行會產生特異的遺傳程序，其被稱為“侵襲性生長”。在正常條件下，c-Met和HGF對于小鼠的胚胎發育，特別是對于胎盤和肝的發育以及四肢體節的成肌細胞的定向遷移是必不可少的。c-Met或HGF基因的遺傳中斷導致相同的表型，這表明它們獨特的相互作用。人們對成年生物體中c-Met/HGF的生理學作用了解較少，但實驗證據表明它們與傷口愈合、組織再生、造血作用和組織穩態有關。癌蛋白TPR-MET的鑒別是c_Met在腫瘤發生中可能發揮作用的最重要的暗示。其它重要的證據來源于許多不同的實驗方法。人和鼠細胞系中c-Met或HGF的過表達誘導腫瘤發生和轉移表型(當在裸鼠中表達時)。c-Met或HGF的轉基因過表達誘導小鼠的腫瘤發生。更有趣地，已經在散發性和遺傳性乳頭狀腎癌(HPRC)以及其它癌類型例如肺癌、胃癌、肝癌、頭和頸癌、卵巢癌和腦癌中鑒定了 c-Met的錯義突變或活化受體的突變。重要地，HPRC家族的特異性c-Met突變與疾病隔離，形成c-Met活化和人癌癥之間的因果關系。具有最強轉化活性的活化突變位于活化環(D1228N/H和Y1230H/D/C)和鄰近的P+1環(M1250T)。已經發現其它較弱的突變接近催化環并在激酶結構域的A葉。此夕卜，在肺腫瘤中已經觀察到c-Met近膜域中的某些突變，其不直接活化激酶，而是通過使蛋白質對遍在蛋白化和隨后的降解耐受來穩定蛋白質。有趣地是，c_Met的體細胞突變與各種癌癥中增加的侵潤性和廣泛的轉移相關。當種系和體細胞突變的頻率較低(低于5%)時，已經觀察到其它主要機制，在沒有突變的情況下，其通過旁泌性或自身內分泌機制導致c-Met信號脫調節。在來源于間質細胞的腫瘤例如在生理學上產生HGF的骨肉瘤或橫紋肌肉瘤中，以及在外胚層來源的膠質母細胞瘤和乳癌中已經觀察到旁泌性活化。然而，最常見的病例是其中C-Met過表達的癌，如在結腸、胰、胃、乳腺、前列腺、卵巢和肝的癌中觀察到的。例如，通過基因擴增可以發生過表達，如在胃和肺腫瘤細胞系中觀察到的。最近，在獲得對EGF受體抑制作用的抗性的肺腫瘤細胞系中檢測到c-Met的過表達。某些過表達 c-Met 的上皮性腫瘤也共表達HGF，導致自分泌c-Met/HGF刺激環并從而規避間質細胞來源的HGF的需要。一般而言，已經發現無論其具體機制如何，人癌癥中C-Met的異?；罨ǔＥc預后不良相關?？傊呀涍M行了許多證實C-Met為重要的癌靶點的體外和體內研究，全面的列表可以在 http: //www. vai. org/met 上查看。已經采用許多策略來減弱人腫瘤本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種N?(2?氟?4?{[2，3?雙(甲基氧基)喹喔啉?4?基]氧基}苯基)?N’?(4?甲磺?；交?環丙烷?1，1?二甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽，水合物和/或溶劑化物。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：吳春勇，張峻穎，吉愛寧，
申請(專利權)人：吳春勇，
類型：發明
國別省市：
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