本發明專利技術公開了一類4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉類化合物及其制備方法和應用，其化合物結構由下列通式(I)表示。本發明專利技術介紹了以2,3,4-三羥基苯甲酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲醇、硫酸、硝酸、氫氣、甲酰胺、三氯氧磷、N-Boc哌嗪、鹽酸、芳磺酰氯、4-芳(芐、吡啶、嗎啉丙)基取代哌嗪為原料，經多步合成了一系列新型4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉類化合物，該類化合物具有較好的抗癌作用和抑制植物真菌作用，可用于制備抗癌藥物和抗植物真菌農藥。(I)
【技術實現步驟摘要】
,6,7-三烷氧基喹唑啉類化合物及其制備方法和應用的制作方法
本專利技術涉及具有抗癌作用和抗植物病菌的4-(4-取代哌嗪)_5，6，7-三烷氧基喹唑啉化合物制備方法及應用。
技術介紹
喹唑啉類化合物表現出良好的生物活性，成為化學界和生物學界學者們研究的熱點之一。在農藥方面，喹唑啉類化合物具有抗菌，抗病毒，殺螨等生物活性。其中喹螨醚(EL-436)是由美國Dow-Elanco公司(陶氏益農公司)的Wright在80年代末推出的一種結構簡單的高效新型殺螨劑。在醫藥方面，自從1994年Fry等發現4-苯胺基喹唑啉(PD153035)作為EGFR酪氨酸激酶的特異性抑制劑以來，喹唑啉類化合物成為抗癌藥物研制的熱點之一，已發展眾多商品化藥物。如吉非替尼ZD1839 (Iressa)和埃羅替尼0SI-774 (Tarceva)早已進入市場。目前，不可逆抑制效果的藥物BIBW2992也己進入臨床測試階段。2004年丁明武等(丁明武，陳云峰，楊尚君.2-烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成與殺菌活性L/].有機化學，2004，24 (8) : 923-926.)報道了新型喹唑啉酮化合物，以殺菌劑多菌靈(Carbendazim)為對照,對該化合物的殺菌活性進行了初步測試。結果表明，該化合物表現出較好的抑菌活性，在50 mg/ L濃度時，對水稻紋枯菌(Pelliculariasasakii)的抑制率為89%.2007 年 Xu 等(Xu, G. F. ; Song, B. A. ; Bhadury P. S. ; Yang S. ; Zhang P. Q.;/in L. H. ; Xue ff. ; Hu D. Y. and Lu P. Synthesis and antifungal activity ofnovel s-substituted 6-f luoro-4-alkya(aryl) thiopuinazoline derivatives L/].Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15: 3768-3774.)報道了一系列新型 4-疏基喹唑啉化合物，其中3個化合物具有良好的抑菌活性。在藥劑濃度為500 μ g/mL下，對小麥赤霉病菌的抑制率均為100%，對辣椒枯萎病菌的抑制率分別為92. 3%,98. 5%,89. 3%，對蘋果腐爛病菌的抑制率分別為96. 9%、100%,94. 8%，均高于對照藥劑惡霉靈。初步推測目標化合物對辣椒枯萎菌絲的作用方式為抑制菌絲體內幾丁質酶的活性，進而影響菌體內還原糖含量、幾丁糖含量，從而破壞菌絲細胞細胞壁的合成與分解平衡，影響菌絲的生長。 2008年高興文等(高興文，蔡學建，嚴凱，高麗麗，王和英，陳卓，宋寶安.4-m -喹唑啉酮類SchifT堿的合成與抗煙草花葉病毒活性L/].有機化學，2008，28(10): 1785-1791.)報道了一類新型4-C2/7)-喹唑啉酮類SchifT堿。這類化合物在藥劑的質量濃度均為500 mg/L時對TMV的活體均有較高的治療作用，其抑制率與對照藥劑寧南霉素相當。研究表明其PAL酶、POD酶、SOD酶、葉綠素含量等相關酶和調控物質在一定的時間內都具有相關性；同時具有誘導PR-5基因表達上調的作用，從而提高煙草抗病毒的能力，阻止TMV病毒的系統感染和遠距離侵襲。2006 年 Hal sal I 等(Hal sail, C. T. ; Hennequin, L. F. A. ; Plowright, A. T.;Storey, R. ; Lennon, K. Qinazoline derivatives as tyrosine kinase inhitors.W02006090163, 2006.)報道了一系列新型喹唑啉化合物，其結構特點為在喹唑啉環6位的氧原子上連接的是I-甲基-2-甲酰胺哌啶取代基團，主要測試了該系列化合物對人口腔表皮癌細胞(KB)中EGFR的活性，其中活性最好的三個化合物對EGFR抑制活性的IC5tl值分別為 56， 61, 23 nmol/Lo2007年許傳蓮等. 2007, 42，1748-1752.]報道了一系列新型喹唑啉化合物，對EGFR- TK有明顯的抑制活性。在200μ mo I/L和40 μ mol/L濃度下，化合物6a，6b和6c對EGFR酪氨酸激酶的抑制活性(0D值)分別為 O. 1872,0. 1921,0. 1984 和 O. 2032，O. 2448，O. 2368，而 Gefitinib 的 OD 值為O. 2416，O. 2976，其抑制活性高于對照藥物Gefitinib。2008 年 Li 等(Li, D. ; Ambrogio, L. ; Shimamura, T. ; Kubo, S. ; Takahashi,M. ; Chirieac, L. R. ; Padera, R. F. ; Shapiro, G. I. ; Baum, A. ; Himmelsbach, F.;Rettig, ff. J. ; Meyerson, Μ. ; Solca, F. ; Greulich, Η. ; Wong, K. -K. BIBW2992, anirreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models . Oncogene. 2008, 27，4702-4711.)報道了 BIBW2992 (該化合物為 2002 年在世界專利WO 02/50043中報道合成)作為EGFR的不可逆抑制劑對潛伏期肺癌具有高抑制活性，該化合物對表達WT-EGFR或LR-EGFR、LR/TM-EGFR的肺癌細胞的增殖抑制活性的IC5tl值，分別為 60、0. 7、99 nmol/L，而對照藥物Gefitinib 的 IC5tl值分別為 157、5,>4000 nmol/L，Erlotinib的IC5tl值分別為110、40、>4000 nmol/L。體外酶活性測試結果表明BIBW2992對野生型和突變型EGFR均有很好的抑制活性，對WT-EGFR的IC5tl值為0. 5 nmol/L,優于對照藥物 Gefitinib (IC50 值 3 nmol/L)，而對突變型 LR-EGFR 的抑制 IC50 值為 O. 4 nmol/L,與Gefitinib (IC5tl值0. 8 nmol/L)相當；但對已經對Gefitinib產生抗性的LR/TM-EGFR雙突變型，其抑制IC50值為10 nmol/L，遠優于對照藥物Gefitinib的(IC5tl值為1013 nmol/L)。此外，BIBW2992在10 nmol/L可明顯抑制LR-EGFR的磷酸化，在100 nmol/L可抑制LR/TM-EGFR的磷酸化。在臨床前活體抑瘤試驗中，口服劑量20 mg/kg/day下，連續服用25天的腫瘤體積縮小率治療組與對照組相比(T/C)為2%，效果優于GefitiniM 口服劑量為75 mg/kg/day, T/C=46%);對表達LR/TM雙突變型EG本文檔來自技高網...
【技術保護點】
4?(4?取代哌嗪)?5,6,7?三烷氧基喹唑啉類化合物，其化合物結構通式如下：?(I)其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基R2為取代芳(雜)環、取代芐基、取代芳磺酰基、取代嗎啉烷基，其中，芳(雜)環上鄰、間、對位上含有一個或多個羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、胺基、取代胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、丙烯酰胺基以及鹵原子，鹵原子可為氟、氯、溴、碘。2012104464735100001dest_path_image002.jpg
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊松，張英，薛偉，向紅梅，王培義，胡德禹，張秋云，金林紅，尹娟，冉義江，
申請(專利權)人：貴州大學，
類型：發明
國別省市：
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