厄洛替尼的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)是一種厄洛替尼的合成方法，該方法以3,4-二羥基苯甲醛為主要原料，經(jīng)過(guò)雙醚化、腈化、硝化、還原、環(huán)化得到厄洛替尼。本發(fā)明專利技術(shù)合成方法不需要經(jīng)過(guò)4-氯喹唑啉中間體，避免使用高危險(xiǎn)、高污染的鹵化試劑，如氯化亞酚、三氯氧磷等，并且剔除了收率低且不好控制的氰基水解成酰胺反應(yīng)步驟，反應(yīng)的收率都較高，分離方便。本發(fā)明專利技術(shù)不使用氫氣，操作安全簡(jiǎn)單，還原介質(zhì)為適量的常用溶劑，溶劑可回收；常壓即可順利還原，不需要高壓反應(yīng)器，在產(chǎn)物的后處理過(guò)程中，可省去用有機(jī)溶劑多次抽提反應(yīng)液的精制操作步驟，只需水洗干燥即可。本發(fā)明專利技術(shù)方法后處理簡(jiǎn)便，還原轉(zhuǎn)化率及收率高，本發(fā)明專利技術(shù)生產(chǎn)工藝對(duì)環(huán)境污染小，產(chǎn)品質(zhì)量安全可靠穩(wěn)定。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種抗癌藥物厄洛替尼的新的合成方法，屬于創(chuàng)新藥物制備的

技術(shù)介紹
厄洛替尼是生產(chǎn)抗腫瘤藥物鹽酸厄洛替尼的一種重要中間體，鹽酸厄洛替尼是(Erlotinib Hydrochloride,商品名特羅凱)是一種表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，目前主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。目前厄洛替尼的技術(shù)主要采用美國(guó)Pfizer Inc. N. Y的Schnur , Rodney. C等報(bào)道的美國(guó)專利US5747498公開的制備方法以3，4-二羥基苯甲酸乙酯為主原料，采用醚化、 硝化、還原、氯代等步驟得到厄洛替尼。但是，該方法的收率比較低，還原采用昂貴金屬催化齊U，產(chǎn)物分離采用柱分離，不適合工業(yè)化，其合成路線如下權(quán)利要求1.一種，其特征在于，其步驟如下 (1)以3，4-二羥基苯甲醛、氯乙基甲基醚為原料，在反應(yīng)溶劑和堿作用下反應(yīng)，將羥基轉(zhuǎn)化為醚基得到化合物I即3，4-二(甲氧基乙氧基)苯甲醛； 所述的反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一種或幾種混合；原料3，4- 二羥基苯甲醛與氯乙基甲基醚的投料摩爾比為1:0. 5 3 ; (2)化合物I和鹽酸羥胺在反應(yīng)溶劑作用下反應(yīng)得到化合物2即3，4一二(甲氧基乙氧基)苯臆； 所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一種或幾種混合；化合物I與鹽酸羥胺的投料摩爾比為I: I 3 ; (3)化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5—二(甲氧基乙氧基)一 2 一硝基苯腈；硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%-85% ;反應(yīng)時(shí)間1-24小時(shí)，反應(yīng)溫度為0-80°C;化合物2與硝酸的投 料摩爾比為1:3 12 ; (4)化合物3還原得到化合物4即2-氨基-4，5-二 -(2-甲氧基乙氧基)苯腈；反應(yīng)的溶劑為水、乙醇、甲醇、異丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜中一種或幾種混合；還原劑為還原鐵粉、水合肼、硼氫化鈉、保險(xiǎn)粉中的一種或幾種混合；反應(yīng)溫度為10-90°C ； (5)3-氨基苯乙炔和N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛在反應(yīng)溶劑下反應(yīng)得到化合物5即4，5 —二(甲氧基乙氧基)-2 一腈基苯脒；所述的反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺中的一種或幾種混合；反應(yīng)溫度為30-150°C ;3-氨基苯乙炔和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的投料摩爾比為1:0.8 3 ; (6)化合物4與化合物5成環(huán)反應(yīng)得到厄洛替尼； 反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺中的一種或幾種混合；催化劑為乙酸、鹽酸、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨中的一種或幾種混合；反應(yīng)溫度為30-150°C ;化合物4與化合物5的投料摩爾比為1:0. 8 3。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中，所述的堿為無(wú)機(jī)堿碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或幾種混合；或者為有機(jī)堿三甲胺、三乙胺、三丙胺的一種或幾種混合。全文摘要本專利技術(shù)是一種，該方法以3,4-二羥基苯甲醛為主要原料，經(jīng)過(guò)雙醚化、腈化、硝化、還原、環(huán)化得到厄洛替尼。本專利技術(shù)合成方法不需要經(jīng)過(guò)4-氯喹唑啉中間體，避免使用高危險(xiǎn)、高污染的鹵化試劑，如氯化亞酚、三氯氧磷等，并且剔除了收率低且不好控制的氰基水解成酰胺反應(yīng)步驟，反應(yīng)的收率都較高，分離方便。本專利技術(shù)不使用氫氣，操作安全簡(jiǎn)單，還原介質(zhì)為適量的常用溶劑，溶劑可回收；常壓即可順利還原，不需要高壓反應(yīng)器，在產(chǎn)物的后處理過(guò)程中，可省去用有機(jī)溶劑多次抽提反應(yīng)液的精制操作步驟，只需水洗干燥即可。本專利技術(shù)方法后處理簡(jiǎn)便，還原轉(zhuǎn)化率及收率高，本專利技術(shù)生產(chǎn)工藝對(duì)環(huán)境污染小，產(chǎn)品質(zhì)量安全可靠穩(wěn)定。文檔編號(hào)C07D239/94GK102887862SQ20121025556公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月24日專利技術(shù)者張久彥, 賈月存, 張萍, 桂玉梅, 魏麗麗, 嚴(yán)飛飛 申請(qǐng)人:連云港盛和生物科技有限公司本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種厄洛替尼的合成方法，其特征在于，其步驟如下：（1）以3,4？二羥基苯甲醛、氯乙基甲基醚為原料，在反應(yīng)溶劑和堿作用下反應(yīng)，將羥基轉(zhuǎn)化為醚基得到化合物1即3,4？二（甲氧基乙氧基）苯甲醛；所述的反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一種或幾種混合；原料？3,4？二羥基苯甲醛與氯乙基甲基醚的投料摩爾比為1:0.5～3；（2）化合物1和鹽酸羥胺在反應(yīng)溶劑作用下反應(yīng)得到化合物2即3，4－二（甲氧基乙氧基）苯腈；所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一種或幾種混合；化合物1與鹽酸羥胺的投料摩爾比為1:1～3；（3）化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－硝基苯腈；硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%？85%；反應(yīng)時(shí)間1？24小時(shí)，反應(yīng)溫度為0？80℃；化合物2與硝酸的投料摩爾比為1:3～12；（4）化合物3還原得到化合物4即2？氨基？4,5？二？(2？甲氧基乙氧基)苯腈；反應(yīng)的溶劑為水、乙醇、甲醇、異丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜中一種或幾種混合；還原劑為還原鐵粉、水合肼、硼氫化鈉、保險(xiǎn)粉中的一種或幾種混合；反應(yīng)溫度為10？90℃；（5）3？氨基苯乙炔和N,N？二甲基甲酰胺二甲基縮醛在反應(yīng)溶劑下反應(yīng)得到化合物5即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－腈基苯脒；所述的反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺中的一種或幾種混合；反應(yīng)溫度為30？150℃；3？氨基苯乙炔和N,N？二甲基甲酰胺二甲基縮醛的投料摩爾比為1:0.8～3；（6）化合物4與化合物5成環(huán)反應(yīng)得到厄洛替尼；反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺中的一種或幾種混合；催化劑為乙酸、鹽酸、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨中的一種或幾種混合；反應(yīng)溫度為30？150℃；化合物4與化合物5的投料摩爾比為1:0.8～3。...

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張久彥，賈月存，張萍，桂玉梅，魏麗麗，嚴(yán)飛飛，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：連云港盛和生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
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