脊柱髓核植入物制造技術

本發明專利技術涉及用于治療椎間盤的脊柱髓核植入物和因此特別地涉及CD-RAP蛋白的用途。

【技術實現步驟摘要】
脊柱髓楊植入物本申請是申請日為2007年10月5日、申請號為200780042201. 6的同名申請的分案申請。描述本專利技術涉及用于治療椎間盤的脊柱髓核植入物和因此特別地涉及CD-RAP蛋白的用途。椎間盤(IVD)的退變是牽涉機械、遺傳和生物因素的多因素過程。盡管病理生理學機制仍然不清楚，但已對所產生的椎間盤的結構和功能的變化進行了詳盡的描述。與關節軟骨不同，IVD由不同的組織組成。健康的IVD是包含由纖維性纖維環(annulusfibrosus) (AF)圍繞的果凍樣髓核(NP)的良好包覆的無血管器官，其提供椎骨之間的可動性和緩沖。髓核位于各椎間盤的中央并且由軟骨細胞組成，所述軟骨細胞在成人中產生包含高百分比的蛋白聚糖(PG)和II型膠原的細胞外基質。髓核由纖維環圍繞，所述纖維環由高度組織的、在同心性骨板(concentric IameIlae)中定向的定向排列的膠原纖維和細胞外基質組成。內纖維環比外纖維環厚并且具有缺少片層結構的纖維軟骨基質(fibrocartilaginous matrix)。薄的不同區域(過渡區(transition zone) (TZ))將內纖維環與髓核分開。在衰老過程中，髓核的蛋白聚糖含量的減少導致減少的水合作用和退變的跡象，包括椎間盤高度的減少和脊柱外圍結構上載荷的增加。在生物學水平上，其反映髓核細胞的正常合成代謝和分解代謝功能之間的不平衡。在退變性椎間盤疾病(DDD)的一些病例中，IVD的逐漸退變由機械不穩定性引發。髓核上增加的載荷和壓力使細胞或侵入的巨噬細胞產生更大量的細胞因子或毒性量的金屬蛋白酶(MMP)。隨著DDD的發展，毒性水平的細胞因子和MMP降解細胞外基質和導致蛋白聚糖的破壞，從而減少持水力，導致髓核脫水。隨后，髓核的彈性減少，結果可能產生纖維環的分層，最后發生內裂縫(internal fissure)向外周展開。這些改變引起甚至更大的機械不穩定性和誘導細胞因子產生，這促進了 DDD，椎間盤開始凸出(椎間盤脫出疾病)，最終破裂，導致神經刺激和腰痛。不幸的是，與椎間盤相關的腰痛的大多數現有療法關注于獲得癥狀緩解而非修復根本的退變過程(degenerative process)。保守性治療由物理手段、止痛藥、肌肉松馳藥、非類固醇抗炎藥、全身性糖皮質激素的使用、細胞因子拮抗劑的硬膜外注射和注射組成。在療法的更后期，退變性椎間盤的治療是除去退變的椎間盤和在椎間盤的任一側融合相鄰的椎骨或用合成的椎間盤材料替換椎間盤。椎間盤替換或融合不恢復正常的椎間盤高度、生理或機械性質，這很可能在手術部位或相鄰的椎間盤處導致其他癥狀。因此，需要抑制或逆轉退變背后的細胞平衡失調和恢復椎盤生物學功能的其他治療方法。全世界許多研究者正在尋找修復退變的椎間盤(degeneratedintervertebral disc)的生物學方法?；瘜W髓核溶解劑(Chemonucleolytic agent)例如木瓜凝乳蛋白酶在過去一直用作治療脫出的IVD(herniated IVD)的方法。疼痛的減輕與降解PG(從而減少椎間盤內壓力和減輕受累神經根的壓迫)的能力相關。然而，相關的并發癥例如過敏反應、神經損傷和感染減少了木瓜凝乳蛋白酶的用途。更近以來，軟骨素酶ABC(C-ABC)被建議用作化學髓核溶解術的備選，因為其缺少蛋白酶活性并且具有更窄的底物譜。盡管軟骨基質的再生在使用C-ABC治療后比使用木瓜凝乳蛋白酶更早發生，但椎間盤高度和PG含量沒有充分恢復，給IVD留下改變的最適度以下的生物化學性質，從而加速事件的退變性級聯反應(Takegami等人,2005; Masuda 等人,2004; Masuda 和 An, 2004)。W02005/000283和其中的參考文獻描述了治療退變性椎間盤疾病的方法，包括將拮抗劑例如MMP的高親和力拮抗劑、高特異性細胞因子拮抗劑、高特異性P 38激酶抑制劑、抗炎藥、環化素(cycline)化合物、抗增殖劑或抗凋亡劑注射入患病的椎間盤。這些化合物據認為通過促炎細胞因子、MMP的抑制、前列腺素的調控或促炎效應的減少來抑制DDD中的分解代謝過程或抑制軟骨細胞增殖或凋亡，但未描述合成代謝活性。W02006/086105描述了使用轉錄因子抑制劑治療和/或逆轉椎間盤的病癥的方法，所述抑制劑靶向轉錄因子例如NF-kB、E2F、GATA-3和STAT。W02006/031376描述了治療退變性椎間盤疾病的方法，包括將抗氧化劑單獨地或·與另外的治療劑例如血纖蛋白、透明質酸、干細胞、骨髓或生長因子一起施用入椎間盤。在其他研究中，已將外源生長因子如轉化生長因子i3-l(TGF_i3 I)、胰島素樣生長因子-I (IGF-I)、骨形態發生蛋白-2 (BMP-2)、生長和分化因子_5 (⑶F-5)以及成骨蛋白(0P-1)施用至椎間盤內細胞或進行椎間盤內注射以刺激蛋白聚糖和膠原的合成，從而減慢或逆轉IVD的退變(Levicoff等人，2005; Sobajima等人，2004; Takegami等人，2005; Kawakami等人，2005)。然而，這些生長因子具有相當的非特異性，具有誘導成骨基因的風險，從而可誘導不希望的骨形成。該生長因子技術的應用的另一個限制是外源生長因子的相對短的生物學半衰期，這使得在它們遞送后只能夠產生短暫的生物學效應。因此，本專利技術的目的是提供改善或恢復椎盤(vertebral disc)的生物機械性質和/或抑制影響椎盤的疾病的進一步發展的脊柱髓核植入物。本專利技術的另一個目的是提供包含能夠逆轉影響椎盤的疾病過程、恢復椎盤的性質或抑制疾病的進一步發展的軟骨分化和維持因子的髓核植入物。本專利技術的另一個目的是通過在犧牲IVD內的分解代謝過程的情況下刺激合成代謝過程來改變軟骨動態平衡以提供用于治療慢性病況例如DDD的新方法。本專利技術的另一個目的是提供包含用于治療椎盤的局部退變的軟骨分化和維持因子的髓核植入物，其中軟骨分化和維持因子為患者提供治愈、減緩疾病發展和/或改善患者健康的更好的機會。另一個目的是提供脊柱髓核植入物以增加IVD組織中的椎間盤高度和蛋白聚糖含量。本專利技術的另一個目的是提供髓核植入物，所述植入物包含用于在人中提供，除了軟骨維持外，特定細胞因子的作用的壓制和抑制以治療慢性病況例如DDD的軟骨分化和維持因子。本專利技術的另一個目的是提供可通過微創法(minimal invasiveprocedure)或內窺鏡植入或注射的脊柱髓核植入物。本專利技術的另一個目的是提供髓核植入物遞送系統，所述遞送系統能夠提供治療劑的更長水平或持續控制釋放，從而確保所述治療劑在退變的IVD的部位可使用更長的時間范圍(time frame)。本專利技術的另一個目的是提供脊柱髓核植入物，所述植入物是能夠提供更長水平的治療劑的遞送系統。為實現本專利技術的目的，提供包含作為非抗體或非受體分子的軟骨分化和維持因子的脊柱髓核植入物或配制劑。所述植入物特別地是經椎間盤可注射的或可植入的(injectable or implantabletransdiscally)。為了清楚起見，非抗體是指軟骨分化和維持因子不是抗體例如抗TNFa的單克隆抗體、多克隆抗體或嵌合抗體。受體分子是指具有抗促炎細胞因子例如TNFa的高特異本文檔來自技高網...

【技術保護點】
包含軟骨分化和維持因子的脊柱髓核植入物或配制劑，所述軟骨分化和維持因子為非抗體或非受體分子。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：C·東尼，K·海勒布蘭迪，E·哈斯特爾特，S·皮皮戈，R·希格爾，
申請(專利權)人：SCIL技術股份有限公司，
類型：發明
國別省市：