本發(fā)明專利技術(shù)涉及利用HB-EGF治療與增強(qiáng)的尿道上皮滲透性相關(guān)的病癥，所述病癥包括間質(zhì)性膀胱炎。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及被稱為肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子(heparin-bindingepidermal growth factor-like growth factor,HB-EGF)的蛋白質(zhì)。更具體而言，本專利技術(shù)涉及包含HB-EGF的醫(yī)用組合物以及這些組合物修復(fù)與包括間質(zhì)性膀胱炎在內(nèi)的各種醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的尿道上皮損傷的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子或HB-EGF是EGF蛋白家族成員，EGF蛋白家族還包括EGF、TGFa、雙調(diào)蛋白和β細(xì)胞素。HB-EGF本身最初是在1990年確定的巨噬細(xì)胞分泌的肝素結(jié)合性生長(zhǎng)因子。象EGF家族的其他成員一樣，HB-EGF通過(guò)與EGF受體結(jié)合 來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)作用。不過(guò)，與EGF家族的大部分成員不同，HB-EGF以高親和力與肝素結(jié)合，這看起來(lái)增強(qiáng)了與EGF受體(her_l、ErbBl)的結(jié)合。HB-EGF還結(jié)合受體her_4 (ErbB4)和nardilysin,這使其在EGF家族中是獨(dú)特的。1991 年報(bào)道了編碼人 HB-EGF 的 cDNA 的克隆(Higashiyama 等，Science, 251 936)。HB-EGF的成熟形式是從被稱為pro-HB-EGF的208個(gè)氨基酸的跨膜前體加工的分泌型蛋白。成熟HB-EGF包含跨本文中由SEQ ID NO : I表示的前體的殘基63-148的86個(gè)氨基酸。還已知HB-EGF的許多微不均一(microheterogeneous)形式,這些微不均一形式包括不同的N-末端截短的前體形式，包括殘基63-148、殘基73-148、殘基77-148和殘基82-148。人HB-EGF的一種特別有活性的形式包括殘基74-148 (SEQ ID NO :2)。這些蛋白質(zhì)作為重組產(chǎn)物的產(chǎn)生在1998年9月22日授權(quán)的US 5，811，393中描述。已提出使用HB-EGF治療多種醫(yī)學(xué)適應(yīng)征。在2007年10月2日授權(quán)的US7，276，479中，Besner和Pillai描述了在兒童和成人患者中使用HB-EGF治療與腸缺血如壞死性小腸結(jié)腸炎、休克、敗血癥以及腸絞痛相關(guān)的病癥。在2001年5月15日授權(quán)的US 6，232，289中，Keay等提出了使用HB-EGF抑制在間質(zhì)性膀胱炎患者中升高的尿液荷載的抗增殖因子(APF)，間質(zhì)性膀胱炎在一些患者中是以具有炎癥性成分和以疼痛為特征的膀胱尿道上皮糜爛以及在該受累個(gè)體中尿頻和尿急為特征的病癥。間質(zhì)性膀胱炎(IC)的確切原因不清楚，但推斷的病因包括感染、過(guò)敏或免疫性疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、尿中毒性化學(xué)品、缺陷的過(guò)渡粘膜、精神性疾病、神經(jīng)性疾病以及淋巴管或血管阻塞。提議的治療包括戊聚糖多硫酸鹽、葡糖氨基葡聚糖如透明質(zhì)酸(參見(jiàn)US5，880，108)和硫酸軟骨素(參見(jiàn)US 6，083，933和US 7，772，210)、抗炎或免疫抑制劑治療、肌肉松弛劑、抗組胺藥和止痛藥。在這些中，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)經(jīng)口服遞送戊聚糖多硫酸鹽以及經(jīng)膀胱內(nèi)灌注遞送至膀胱的50%二甲亞砜溶液。不管是什么原因，間質(zhì)性膀胱炎是一種尿道上皮疾病。由于尿道上皮的主要作用是(I)作為防止細(xì)菌和結(jié)晶粘附的屏障，和(2)防止尿中溶質(zhì)滲透進(jìn)入膀胱壁，因此當(dāng)在IC中該屏障功能喪失發(fā)生時(shí)當(dāng)然在該疾病的病理生理中起了重要的作用(參見(jiàn)Hurst等，April 2007, Urology, 69 (supplement 4A) : 17-23)。因此,期望提供一種有效促進(jìn)尿道上皮生長(zhǎng)和屏障性質(zhì)的治療，以治療性用于患有膀胱炎以及其他與尿道上皮損傷相關(guān)的病癥的個(gè)體。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
現(xiàn)在已確定當(dāng)通過(guò)灌注將HB-EGF給藥于膀胱時(shí)發(fā)生廣泛的增生性改變，導(dǎo)致尿道上皮和下面的膀胱組織層都增厚。而且，給藥HB-EGF具有雙重的作用，以及另外的降低尿道上皮細(xì)胞和組織滲透性的醫(yī)學(xué)益處，從而提高具有損傷的尿道上皮的個(gè)體如具有膀胱炎的患者所需的降低溶質(zhì)敏感性的屏障功能。該HB-EGF作用是特別令人驚奇的，因?yàn)镠B-EGF的受體EGFR在正常膀胱的傘狀細(xì)胞層中是不存在的。因此，本專利技術(shù)涉及使用有效減少尿道上皮滲透性的量的HB-EGF，特別是治療具有尿道上皮損傷的個(gè)體，包括具有膀胱炎以及尤其是具有間質(zhì)性膀胱炎的個(gè)體。因此，根據(jù)本專利技術(shù)的一個(gè)方面，提供用于治療個(gè)體以減少受損尿道上皮滲透性的方法，所述方法包括遞送至所述個(gè)體的尿道上皮有效量的HB-EGF。在相關(guān)方面，實(shí)施該方 法以治療具有膀胱炎包括間質(zhì)性膀胱炎和與受損的尿道上皮相關(guān)的相關(guān)病癥的個(gè)體。同樣地，本專利技術(shù)提供HB-EGF在制備減少需要其的個(gè)體中尿道上皮滲透性的藥物中的應(yīng)用，所述個(gè)體包括具有間質(zhì)性膀胱炎的個(gè)體。本專利技術(shù)還提供HB-EGF減少需要其的個(gè)體中尿道上皮滲透性的應(yīng)用，所述個(gè)體包括具有間質(zhì)性膀胱炎的個(gè)體。在本專利技術(shù)的相關(guān)方面，提供一種組合物，該組合物包含在需要其的個(gè)體中有效減少尿道上皮滲透性的單位劑量的HB-EGF。在實(shí)施方案中，該組合物包含單位劑量在IOmg至IOOOmg 范圍內(nèi)，例如 50-200mg 的 HB-EGF。在進(jìn)一步的相關(guān)方面，本專利技術(shù)提供一種試劑盒，該試劑盒包括當(dāng)通過(guò)灌注遞送至需要其的個(gè)體的膀胱時(shí)有效減少尿道上皮的滲透性的單位劑量的HB-EGF和使用其實(shí)現(xiàn)該治療的說(shuō)明書(shū)。在實(shí)施方案中，所述試劑盒還包括適合將HB-EGF重構(gòu)成適合于膀胱內(nèi)遞送的劑型的含水載體以及任選的用于灌注該組合物的導(dǎo)管。本專利技術(shù)的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從下面的具體實(shí)施方式將變得清楚。然而，應(yīng)理解，該具體實(shí)施方式和特定實(shí)施例盡管指出了本專利技術(shù)的優(yōu)選實(shí)施方案，但是僅以例示的方式給出，因?yàn)閺脑摼唧w實(shí)施方式在本專利技術(shù)的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得清楚。附圖說(shuō)明本專利技術(shù)的這些和其它方面現(xiàn)在參考附圖更詳細(xì)地描述圖I顯示HB-EGF體內(nèi)對(duì)正常小鼠中膀胱細(xì)胞增殖的作用；圖2顯示HB-EGF體內(nèi)對(duì)酸損傷小鼠膀胱的滲透性的作用。具體實(shí)施例方式本專利技術(shù)涉及使用肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子(HB-EGF)促進(jìn)膀胱和其他組織的尿道上皮的增厚和/或減少膀胱和其他組織的尿道上皮的滲透性，其作為用于治療患有以尿道上皮損傷為特征的醫(yī)學(xué)病癥或疾病的個(gè)體的手段。這些病癥主要包括與尿道上皮損傷、糜爛或炎癥相關(guān)的那些病癥，尤其包括與增強(qiáng)的尿道上皮滲透性相關(guān)的那些病癥。HB-EGF蛋白是具有HB-EGF活性的蛋白質(zhì)種類，并且包括SEQ ID NO 1的至少氨基酸82-148或其含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氨基酸添加、取代(如保守氨基酸取代)或缺失的功能等價(jià)物，還包括保留HB-EGF活性的天然存在的HB-EGF的變體。例如，當(dāng)在使用Balb/c3T3細(xì)胞的細(xì)胞增殖測(cè)定中蛋白質(zhì)測(cè)試呈陽(yáng)性時(shí)，則特定蛋白質(zhì)的HB-EGF活性得以確認(rèn)。在實(shí)施方案中，HB-EGF蛋白包含SEQ ID NO :I的氨基酸77-148或氨基酸73-148或氨基酸63-148。在一個(gè)具體的優(yōu)選實(shí)施方案中，HB-EGF蛋白是人HB-EGF，其包含氨基酸74-148 (SEQ ID NO :2)。認(rèn)為該HB-EGF種類在人中是主要的內(nèi)源性種類。應(yīng)理解，在本專利技術(shù)中還可以使用任何其它微不均一形式的具有HB-EGF活性的人HB-EGF。另外，這些形式的HB-EGF活性變體也是有用的，該變體包含1、2或3個(gè)或更多個(gè)氨基本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：羅伯特·尤格，賓卡·佩特洛娃，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：延齡草治療公司，
類型：
國(guó)別省市：
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