本發明專利技術涉及用于口服胰島素遞送的包含陽離子納米粒子的腸溶包衣膠囊，具體地涉及陽離子納米粒子，其包含聚陽離子的粘膜粘附聚合物以及可生物降解的聚合物，其中納米粒子具有正表面電荷和增強的通透性用于胰島素旁細胞遞送；所述腸溶包衣膠囊還包含作為包衣的pH-敏感的聚合物。所述含有陽離子納米粒子的腸溶包衣膠囊用于口服胰島素給藥，胰島素在腸道釋放并加強吸收，防止胰島素在胃部被降解。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及用于ロ服胰島素遞送的包含陽離子納米粒子的腸溶包衣膠囊，并且更具體地，涉及包含載有胰島素的陽離子納米粒子的腸溶包衣膠囊，所述陽離子納米粒子的每個納米粒子中包含一類能夠控制釋放胰島素的聚陽離子聚合物。本專利技術還涉及制備陽離子納米粒子和制備包含所述陽離子納米粒子的腸溶包衣膠囊的方法。
技術介紹
每天多次注射胰島素仍然是用于治療胰島素依賴性糖尿病患者的傳統方式(DrugDiscovery Today 2001,6 :1056-1061)。然而，與該治療相關的缺點是血液葡萄糖水平的次優控制和患者依從性差(Drug Dev Res 2004，63 :151-160)。ロ服胰島素遞送是將胰島素施用于糖尿病患者的較便利方式，因為其是生理學上最舒適的方式(Pharm Technol 2001,10 :76-90 Journal of Drug Targeting 2010，18 :79-92)。盡管如此，形成ロ服制劑對于所有生物活性大分子來說都是一件令人怯步的工作，其原因是大分子在胃腸(GI)道中所遇到的不同障礙，諸如快速的酶降解和不良的腸吸收(J Controlled Release 2000,64 217-228)。另外，具有窄吸收窗的蛋白質藥物經常在腸胃不同部位暴露，導致它們在GI道中藥物轉運效果差(J Pharmacol Exp Ther 2001,297:638)。許多年來，已經開發了多種策略以增強膜島素的 ロ服遞送(Advanced Drug Delivery Reviews 2007,59 :1521-1546 ；Diabetes Obesity & Metabolism 2010,12:179-185)。納米粒子聚合物由于其制藥方面的優勢而特別受到關注，諸如能夠調節納米粒表面的物理化學特性(Critical reviews intherapeutic drug carrier systems (治療性藥物載體系統方面的評論綜述)2005, 22 :419-463)。此外，與較大的載體相比，它們的亞微米尺寸和它們的大比表面積有助于它們的吸收(International journal of pharmaceutics 2004,285 :135-146 ;Advanced arugdelivery reviews 2007,59:631-644)。為了克服上面提到的障礙，ロ服胰島素納米粒子已經被廣泛研究以增加它們在實驗動物中的生物利用度(Expert Opinion on Drug Delivery 2008,5 :45-68 ；Biodrugs2008,22 :223-237 ；J Controlled Release 2006,116:1-27)。ロ服遞送胰島素的第一個障礙在介于腸和外界環境之間的胃中。納米粒子的特殊PH-敏感性通過防止胰島素接觸胃中高度酸性的介質而為通過第一屏障時提供保護作用(Amino Acids 2009，37 :97-97 ;J Controlled Release 2008,132 :141-149 ;J Pharm Sci 2007,96 :421-427 ；Journal ofBiomedical Materials Research Part B :Applied Biomaterials 2006,76:298-305 ；EurJ Pharm Sci 2007，30 :392-397 ;Biomaterials2009，30 :2329-2339)。ロ服遞送胰島素的CN 102908332 A書明說2/8頁第二個障礙是較差的腸吸收。為了克服此障礙，開發了特殊的粘膜粘附性納米粒子以延長胰島素納米粒子的腸停留時間并且增加粘膜上皮細胞的通透性，由此最終促進胰島素進入至全身循環中(Biomaterials 2009,30 :2329-2339 ；Biomaterials 2009,30:5691-5700;J Pharm Sci 2009,98 :4818-4830 ；Biomacromolecules 2008,9 :278-285 ;Int J Pharm2007,342 :240-249 ；U. S. Pat. No. 7，871，988 BI)。具有 pH-敏感性和粘膜粘附性的雙功能納米粒子可以克服上面提及的所有障礙(Biomaterials 2010，31 :6849-6858)。將雙功·能納米粒子插入至腸溶包衣膠囊中可以避免在胃中納米粒子的pH不穩定(Biomaterials2010,31:3384-3394)。已經提出胰島素納米粒子的正電荷是胰島素吸收的積極因素(IntJ Pharm 2000，194 :1_13)。具有較多正電荷的納米粒子更有效地打開緊密連接，導致旁細胞通透性增加(Nanotechnology 2007,18:1-11)。然而,具有粘膜粘附性和pH-敏感性的聚陽離子納米粒子可能是胰島素的非協同載體，因為在這些納米粒子中的聚合物的正電荷可能降低納米粒子在胃中的穩定性，并且這些納米粒子中的聚合物的PH-敏感性可能減少腸中的納米粒子的正電荷特性(Biomaterials 2009,30:2329-2339)。幸運地是，GI障礙實際上是連續的；因此，達到治療目的的可能性歸因于按順序克服姆個障礙(Current opinion in chemical biology 2005,9:343-346)。多級遞送系統具有不同功能的獨立系統，其可以有效地克服各個障礙(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences 2011,108:2426 ;Biochimica et Biophysica Acta 2011 ；Naturenanotechnology 2008，3 :151-157 ;美國專利公布號 2008/0311182 Al)。因此，需要包括第一階段中腸溶包衣膠囊和第二階段中陽離子納米粒子的雙階段遞送系統來實現不同階段的高度選擇性。這種雙階段遞送系統將具有優異的PH-敏感性和粘膜粘附性的協同效應。
技術實現思路
本專利技術的ー個目的是提供一種用于ロ服遞送胰島素的包含陽離子納米粒子的腸溶包衣膠囊。該腸溶包衣膠囊對PH值敏感，并且因此可以在小腸的上段中快速溶解，并且連續地釋放陽離子納米粒子。本專利技術的陽離子納米粒子用于打開小腸中的緊密連接并且增強釋放的胰島素的吸收。在示例性實施方案中，每個陽離子納米粒子包含聚陽離子聚合物、可生物降解的聚合物、胰島素分子和穩定劑。在一個實施方案中，采用的聚陽離子聚合物是分子量范圍為150至200kDa的Eurdragit RS(RS);所述可生物降解的聚合物是分子量范圍為20至40kDa的聚乳酸羥基こ酸共聚物(PLGA);所述穩定劑是聚こ烯醇；并且所述胰島素分子選自由常規胰島素和胰島素類似物。在一個實施方案中，所述腸溶包衣膠囊包含硬明膠膠囊、PH-敏感的包衣層和陽離子納米粒子，其中所述PH-敏感的包衣層選自由HP55和RL100。本專利技術的第二個目的涉及制備腸溶包衣膠囊中包含的陽離子納米粒子的方法。在一個實施方案中，制備陽離子納米粒子的方法包括形成內水相，所述本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種包含腸溶包衣膠囊的組合物，所述腸溶包衣膠囊封裝有多個納米粒子，其中所述多個納米粒子中的每個納米粒子還包含聚陽離子聚合物、可生物降解的聚合物、生物活性物質和穩定劑。
【技術特征摘要】
2011.08.04 US 61/573,014;2012.07.30 US 13/561,1051.ー種包含腸溶包衣膠囊的組合物，所述腸溶包衣膠囊封裝有多個納米粒子，其中所述多個納米粒子中的每個納米粒子還包含聚陽離子聚合物、可生物降解的聚合物、生物活性物質和穩定劑。2.權利要求I所述的組合物，其中所述聚陽離子聚合物是分子量為150至200kDa的具有季銨陽離子的Eurdragit RS。3.權利要求I所述的組合物，其中所述可生物降解的聚合物是分子量為20至40kDa的聚乳酸羥基こ酸共聚物。4.權利要求I所述的組合物，其中所述腸溶包衣膠囊還包含硬明膠膠囊和pH-敏感的包衣層。5.權利要求4所述的組合物，其中所述pH-敏感的包衣層由選自由下列各項組成的組的聚合物構成HP55(羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酯)、HPMCAS (醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷)和丙烯酸樹脂(EUDRAGIT L 100-55)。6.權利要求I所述的組合物，其中所述穩定劑是聚こ烯醇。7.權利要求I所述的組合物，其中所述生物活性物質被包封在所述多個納米粒子中的每個納米粒子中；所述多個納米粒子進ー步被包封在所述腸溶包衣膠囊中。8.權利要求I所述的組合物，其中所述生物活性物質是胰島素。9.權利要求I所述的組合物，其中在整個腸區域，所述納米粒子是粘膜粘附性的。10.權利要求I所述的組合物，其經ロ服給藥于需要所述組合物的受試者，在小腸上段釋放陽離子納米粒子，其中所述生物活性物質最大降血糖效果Tmax在第10小時，最大降血糖濃度Cmin約58. 9%...
【專利技術屬性】
技術研發人員：錢宇，章莉娟，吳志民，周麗英，蔣薇，凌莉，羅茜，郭新東，
申請(專利權)人：納米及先進材料研發院有限公司，
類型：發明
國別省市：
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