納米粒子藥物結合物制造技術

本文描述納米粒子藥物結合物NDC，其在某些實施例中包含具有共價連接藥物分子/部分的無毒、多形態、經臨床證實的基于二氧化硅的納米粒子平臺。所述納米粒子藥物結合物NDC顯示出成像能力和通過腎臟有效清除的靶向配位體。此外，所述結合物并入治療劑用于癌癥檢測、預防和/或治療。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】納米粒子藥物結合物相關申請案的交叉參考本申請案分別主張在2014年5月29日和2014年12月19日申請的美國臨時專利申請案第62/004,738號和第62/094,923號的優先權以及權利，且其全文通過引用并入本文中。
本專利技術大體上涉及用于傳遞治療劑(例如，靶向藥物釋放)的納米粒子結合物，所述治療劑用于檢測、預防和治療癌癥以及其它疾病。
技術介紹
納米治療傳遞媒劑通常為尺寸在1到1,000nm范圍內的巨或超分子多組分系統，其本身具有治療性(例如，無活性藥物成分)或充當治療性傳遞系統。迄今為止，脂質體納米粒子和生物制劑包含大部分數量的經美國食品藥物管理局(FDA)批準的產品或臨床試驗中的產品，其用于治療各種癌癥類型，而許多基于聚合物的粒子制劑目前正處于早期試驗。用于納米治療傳遞系統的所要理想對象具有共同特征：以控制方式并入和釋放藥物化合物，其可在使偏離目標毒性降到最低時，有利地改變藥物生物可用性和藥物動力學。理想地，將成像標記并入其中，以評估其精確定位和在疾病部位的保留。但是，此等系統使用不同機制起作用。例如，抗體藥物結合物(ADC)主要通過主動靶向腫瘤細胞和條件性釋放藥物分子來達成較低藥物毒性。當結合細胞表面抗原時，在細胞內化和內體吸收后出現活性藥物釋放。另一方面，相較于被動地負載有更大有效負載(阿霉素(Doxil)為約10,000藥物分子量)的組合復合物(直徑為約20到150nm)，通常大得多的脂質體和基于聚合物的藥物傳遞系統已普遍缺乏靶向能力(BIND-014除外)。因此，此等復合物主要依賴于公認增強的滲透和保留(EPR)作用來成功傳遞納米調配藥物。盡管因為脂質體的尺寸其填隙式滲透可能較差，但通過各種未完全理解的機制來釋放自由藥物。例如，蛋白結合型紫杉醇(Abraxane，約140nm)依賴于不同方法，以增強疏水性化合物的生物可用性。在此情況下，清蛋白和藥物(太平洋紫杉醇)的特定制劑形成初始復合物，反過來當注入時估計其分散成更小蛋白藥物凝集物。因此，需要一種用于藥物傳遞的獨特平臺，其提供足夠生物穩定性，且顯示生物活性化合物在所要部位的控制釋放。
技術實現思路
本文呈現納米粒子藥物結合物(NDC)的方法和組合物，具體地說，呈現共價連接有藥物分子的基于二氧化硅的納米粒子平臺。NDC已展現為納米治療劑。尺寸、分子組成和化學方法(例如，藥物釋放模式)的組合可充分利用見于其它納米治療產品中的有利特性，以便克服阻礙傳統制劑的關鍵障礙物，包括狹小治療性指數、劑量限制毒性和有限臨床效用。一方面，本專利技術涉及一種納米粒子藥物結合物(NDC)，其包含：納米粒子(例如，直徑在1nm到25nm范圍內)；鍵聯基團部分；和藥物部分(例如，達沙替尼(dasatinib)或吉非替尼(gefitinib)，包括其任何類似物)，其中納米粒子包覆有有機聚合物(例如，其中有機聚合物包含至少一個雙官能化順丁烯二酰亞胺硅烷基-聚乙二醇基團，其連接到至少一個鍵聯基團-藥物構筑體上)，且其中藥物部分和鍵聯基團部分形成可裂解(例如，經由蛋白酶)鍵聯基團-藥物構筑體，其共價鍵聯到納米粒子上(例如，通過鍵聯基團部分)(例如，其中藥物部分與納米粒子的平均比率在1到20范圍內)。在某些實施例中，鍵聯基團部分包含一或多種氨基酸(例如，肽或多肽)(例如，1到10種氨基酸)。在某些實施例中，鍵聯基團部分包含(氨基-(間隔基)x)y-肽或(間隔基)z-肽[例如，二肽(例如，苯丙氨酸-精氨酸(Phe-Arg)或苯丙氨酸-賴氨酸(Phe-Lys))]，其中間隔基具有2到50個原子(例如，其中間隔基為PEG)，其中x為整數1到5，其中y為整數1到5，其中z為整數5到15，且其中鍵聯基團部分在鍵聯基團部分與藥物部分之間包含可降解部分(例如，酰胺鍵)(例如，在蛋白酶存在下使藥物部分裂解)。在某些實施例中，鍵聯基團部分在肽與藥物部分之間包含間隔基(例如，聚乙二醇(PEG)、PEG2、氨基甲酸對氨基芐氧酯(PABC))。在某些實施例中，NDC進一步包含熒光化合物(例如，與納米粒子相連，例如，在納米粒子的核心內)。在某些實施例中，NDC進一步包含放射性標記。在某些實施例中，鍵聯基團部分能夠在蛋白酶(例如，絲氨酸蛋白酶(例如，胰蛋白酶)、半胱氨酸蛋白酶(例如，組織蛋白酶B))結合時，在C端進行水解，由此自納米粒子釋放藥物部分。在某些實施例中，藥物部分包含受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑(例如，達沙替尼或吉非替尼，包括其任何類似物(例如，其任何藥物和/或治療性等效物)，其經改質以在不擾亂藥物部分活性結合位點的基礎化學結構的情況下，連接到鍵聯基團部分)。在某些實施例中，NDC進一步包含1到20種靶向部分(例如，環狀精氨酰基甘氨酰基天冬氨酸(cRGD))，其中靶向部分結合到腫瘤細胞上的受體上。在某些實施例中，NDC為診療一體化的。在某些實施例中，熒光化合物為Cy5.5。在某些實施例中，將藥物部分連接到放射性標記上。在某些實施例中，納米粒子進一步包含基于二氧化硅的核心和包圍至少一部分核心的二氧化硅外殼。關于本專利技術的給定方面描述的實施例的要素可用于本專利技術另一方面的各種實施例中。例如，在此考慮了，取決于一個獨立權利要求的附屬權利要求項的特征可用于任何其它獨立權利要求的設備和/或方法中。附圖說明圖1A描繪吉非替尼(gefitinib)和類似物(APdMG1和dPEG2APdMG2)的化學結構。圖1B描繪通過酰胺鍵直接連接的鍵聯基團-藥物(Phe-Arg-APdMG3)的化學結構。圖1C描繪通過dPEG2間隔基連接的鍵聯基團-藥物(Phe-Arg-dPEG2APdMG4)的化學結構。圖1D描繪通過可降解PABC間隔基連接的鍵聯基團-藥物(Phe-Lys-PABC-APdMG5)的化學結構。圖2A到2C顯示鍵聯基團類型。圖2A描繪Phe-Arg-APdMG將酰胺鍵用于藥物連接。酶類識別出且結合二肽序列(Phe-Arg)，隨后水解二肽C端的酰胺鍵，且釋放APdMG1。圖2B顯示Phe-Arg-dPEG2APdMG使用dPEG2APdMG2，其在藥物和二肽之間并入10個原子的較長PEG間隔基，以增強藥物釋放。圖2C顯示Phe-Lys-PABC-APdMG在二肽(Phe-Lys)和氨基丙基-dMG之間使用氨基甲酸對氨基芐酰氧酯(或PABC)間隔基團。在經酶催化釋放間隔基-藥物后，間隔基自藥物中自發地分解。圖3A到3C為自鍵聯基團-藥物構筑體中經酶(胰蛋白酶)催化的代表性藥物釋放。數據表明APdMG和dPEG2APdMG自構筑體中釋放。在括弧中表明保留時間。在10mM磷酸鹽緩沖液(7.2pH值)中，在37℃下進行胰蛋白酶試驗。圖3A顯示Phe-Arg-APdMG3(頂部)和60min的Phe-Arg-APdMG+胰蛋白酶(底部)的LCMS數據。圖3B顯示Phe-Arg-dPEG2-APdMG4(頂部)和10min的Phe-Arg-dPEG2-APdMG+胰蛋白酶(底部)的LCMS數據。圖3C顯示Phe-Arg-PABC-APdMG5(頂部)和10min的Phe-Arg-PABC-APdMG+胰蛋白酶(底部)的LCMS數據。圖4A和4B顯示自由鍵聯基團-藥物構筑體Phe-Arg-APdMG、Phe-本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種納米粒子藥物結合物NDC，其包含：納米粒子(例如，直徑在1nm到25nm范圍內)；鍵聯基團部分；和藥物部分(例如，達沙替尼或吉非替尼，包括其任何類似物)，其中所述納米粒子包覆有有機聚合物(例如，其中所述有機聚合物包含至少一個雙官能化順丁烯二酰亞胺硅烷基?聚乙二醇基團連接到至少一個鍵聯基團?藥物構筑體上)，且其中所述藥物部分和鍵聯基團部分形成可裂解(例如，經由蛋白酶)鍵聯基團?藥物構筑體，其共價鍵聯到所述納米粒子上(例如，經由所述鍵聯基團部分)(例如，其中藥物部分與納米粒子的平均比率在1到20范圍內)。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2014.05.29 US 62/004,738;2014.12.19 US 62/094,9231.一種納米粒子藥物結合物NDC，其包含：納米粒子(例如，直徑在1nm到25nm范圍內)；鍵聯基團部分；和藥物部分(例如，達沙替尼或吉非替尼，包括其任何類似物)，其中所述納米粒子包覆有有機聚合物(例如，其中所述有機聚合物包含至少一個雙官能化順丁烯二酰亞胺硅烷基-聚乙二醇基團連接到至少一個鍵聯基團-藥物構筑體上)，且其中所述藥物部分和鍵聯基團部分形成可裂解(例如，經由蛋白酶)鍵聯基團-藥物構筑體，其共價鍵聯到所述納米粒子上(例如，經由所述鍵聯基團部分)(例如，其中藥物部分與納米粒子的平均比率在1到20范圍內)。2.根據權利要求1所述的NDC，其中所述鍵聯基團部分包含一或多種氨基酸(例如，肽或多肽)(例如，1到10種氨基酸)。3.根據權利要求2所述的NDC，其中所述鍵聯基團部分包含(氨基-(間隔基)x)y-肽或(間隔基)z-肽[例如，二肽(例如，苯丙氨酸-精氨酸(Phe-Arg)或苯丙氨酸-賴氨酸(Phe-Lys))]其中所述間隔基具有2到50個原子(例如，其中所述間隔基為PEG)，其中x為整數1到5，其中y為整數1到5，其中z為整數5到15，且其中所述鍵聯基團部分在所述鍵聯基團部分與所述藥物部分之間包含可降解部分(例如，酰胺鍵)(例如，允許所述藥物部分在蛋白酶存在下裂解)。4.根據權利要求1到3中任一權利要求所述的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：米歇爾·S·布拉德伯里，巴內·游，烏爾里希·維斯納，馬凱，
申請(專利權)人：紀念斯隆凱特琳癌癥中心，康奈爾大學，
類型：發明
國別省市：美國,US