【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
1.當前公開的主題提供了用于免疫療法的方法和組合物。當前公開的主題涉及特異性靶向cd33的抗原識別受體(例如，嵌合抗原受體(car))、包含此類受體的細胞以及使用此類細胞進行治療的方法。
技術介紹
0、2.
技術介紹
1、急性髓系白血病(aml)是美國最常見且最致命的急性白血病。在過去的四十年中，護理標準一直是化學療法，其中最近在醫療設備中添加了cd33抗體-藥物綴合物(adc)和靶向小分子。盡管有這些新的補充，但aml仍然是一種毀滅性的疾病，5年存活期低于30％。因此，迫切需要新的aml干預措施。
2、在過去的十年中，car?t細胞已成為免疫療法最有效形式中的一者。盡管許多團體已將這項技術用于經由靶向cd33來治療aml，但仍然存在一個主要障礙：患者群體內和患者群體之間這種抗原的密度不均勻。這非常重要，因為已經證明car?t細胞功效與抗原密度相關，并且抗原表面表達的減少而不是完全喪失是car?t細胞免疫逃逸的機制。為了克服這個問題，膜近端表位靶向已成為增強car?t細胞功效的策略，從而使得增加整體car?t細胞的效力以及效應細胞識別低抗原密度變體的能力。因此，開發靶向cd33膜近端表位的car?t細胞將允許增強對具有不同cd33表達的疾病的消除，包括可能缺乏膜遠端結構域的剪接變體，膜遠端結構域是所有目前已知抗體的靶標。
3、3.
技術實現思路
4、當前公開的主題提供了特異性靶向cd33的抗原識別受體以及包含此類靶向cd33的抗原識別受體的細胞。當前公開的主題進一步提供了該靶向cd33
5、當前公開的主題提供了一種抗原識別受體，其包含胞外抗原結合結構域、跨膜結構域和胞內信號傳導結構域，其中該胞外抗原結合結構域與cd33特異性結合。在某些實施例中，胞外抗原結合結構域包含重鏈可變區和輕鏈可變區。在某些實施例中，胞外抗原結合結構域是單鏈可變片段(scfv)。在某些實施例中，可變區定位于從n末端到c末端：vh-vl。在某些實施例中，胞外抗原結合結構域是人scfv。在某些實施例中，胞外抗原結合結構域是fab，該fab任選地被交聯。在某些實施例中，胞外抗原結合結構域是f(ab)2。在某些實施例中，scfv、fab和f(ab)2中的一者或多者包括在具有異源序列的融合蛋白中以形成胞外抗原結合結構域。
6、在某些實施例中，重鏈可變區包含：
7、(a)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:2中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:3中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:4中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
8、(b)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:12中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:13中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:14中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
9、(c)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:22中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:23中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:24中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
10、(d)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:32中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:33中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:34中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
11、(e)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:37中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:38中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:39中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
12、(f)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:47中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:38中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:48中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
13、(g)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:56中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:57中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:58中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
14、(h)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:66中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:67中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:68中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
15、(i)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:76中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:57中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:77中所示的氨基酸序列或其保守修飾；或者
16、(j)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:85中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:86中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:87中所示的氨基酸序列或其保守修飾。
17、在某些實施例中，重鏈可變區包含：
18、(a)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:2中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:3中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:4中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
19、(b)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:12中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:13中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:14中所示的氨基酸序列或其保守修飾；或者
20、(c)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:22中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:23中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:24中所示的氨基酸序列或其保守修飾。
21、在某些實施例中，輕鏈可變區包含：
22、(a)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:5中所示的氨基酸序列或其保守修飾，cdr2，該cdr2包含seq?id?no:6中所示的氨基酸序列或其保守修飾，以及cdr3，該cdr3包含seq?idno:7中所示的氨基酸序列或其保守修飾；
23、(b)cdr1，該cdr1包含seq?id?no:15中所示本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種抗原識別受體，其包含胞外抗原結合結構域、跨膜結構域和胞內信號傳導結構域，其中所述胞外抗原結合結構域與CD33特異性結合，其中所述胞外抗原結合結構域包含重鏈可變區和輕鏈可變區，其中所述重鏈可變區包含：
2.根據權利要求1所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域是單鏈可變片段(scFv)。
3.根據權利要求2所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域是人scFv。
4.根據權利要求1所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域是Fab，所述Fab任選地被交聯。
5.根據權利要求1所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域是F(ab)2。
6.根據權利要求2至5中任一項所述的抗原識別受體，其中所述scFv、Fab和F(ab)2中的一者或多者包含在具有異源序列的融合蛋白中以形成所述胞外抗原結合結構域。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的抗原識別受體，其中所述重鏈可變區包含：
8.根據權利要求1至7中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含：
9.根據權利要求1
10.根據權利要求1至9中任一項所述的抗原識別受體，其中
11.根據權利要求1至10中任一項所述的抗原識別受體，其中：
12.根據權利要求1至11中任一項所述的抗原識別受體，其中所述重鏈可變區包含與以下項中所示的氨基酸序列至少約80％、約81％、約82％、約83％、約84％、約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同源或相同的氨基酸序列：SEQ?ID?NO:8、SEQ?ID?NO:18、SEQ?ID?NO:28、SEQID?NO:35、SEQ?ID?NO:43、SEQ?ID?NO:52、SEQ?ID?NO:62、SEQ?ID?NO:72、SEQ?ID?NO:81或SEQ?ID?NO:88。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的抗原識別受體，其中所述重鏈可變區包含以下項中所示的氨基酸序列：SEQ?ID?NO:8、SEQ?ID?NO:18、SEQ?ID?NO:28、SEQ?ID?NO:35、SEQID?NO:43、SEQ?ID?NO:52、SEQ?ID?NO:62、SEQ?ID?NO:72、SEQ?ID?NO:81或SEQ?ID?NO:88。
14.根據權利要求1至10中任一項所述的抗原識別受體，其中所述重鏈可變區包含以下項中所示的氨基酸序列：SEQ?ID?NO:8、SEQ?ID?NO:18或SEQ?ID?NO:28。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含與以下項中所示的氨基酸序列至少約80％、約81％、約82％、約83％、約84％、約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同源或相同的氨基酸序列：SEQ?ID?NO:9、SEQ?ID?NO:19、SEQ?ID?NO:29、SEQID?NO:44、SEQ?ID?NO:53、SEQ?ID?NO:63、SEQ?ID?NO:73、SEQ?ID?NO:82、SEQ?ID?NO:89或SEQ?ID?NO:92。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含以下項中所示的氨基酸序列：SEQ?ID?NO:9、SEQ?ID?NO:19、SEQ?ID?NO:29、SEQ?ID?NO:44、SEQID?NO:53、SEQ?ID?NO:63、SEQ?ID?NO:73、SEQ?ID?NO:82、SEQ?ID?NO:89或SEQ?ID?NO:92。
17.根據權利要求1至16中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含以下項中所示的氨基酸序列：SEQ?ID?NO:9、SEQ?ID?NO:19或SEQ?ID?NO:29。
18.根據權利要求1至17中任一項所述的抗原識別受體，其中
19.根據權利要求1至18中任一項所述的抗原識別受體，其中
20.根據權利要求1至19中任一項所述的抗原識別受體，其中：
21.根據權利要求1至20中任一項所述的抗原識別受體，其中
22.根據權利要求1至21中任一項所述的抗原識別受體，其中
23.根據權利要求1至22中任一項所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域包含所述重鏈可變區與...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種抗原識別受體，其包含胞外抗原結合結構域、跨膜結構域和胞內信號傳導結構域，其中所述胞外抗原結合結構域與cd33特異性結合，其中所述胞外抗原結合結構域包含重鏈可變區和輕鏈可變區，其中所述重鏈可變區包含：
2.根據權利要求1所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域是單鏈可變片段(scfv)。
3.根據權利要求2所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域是人scfv。
4.根據權利要求1所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域是fab，所述fab任選地被交聯。
5.根據權利要求1所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域是f(ab)2。
6.根據權利要求2至5中任一項所述的抗原識別受體，其中所述scfv、fab和f(ab)2中的一者或多者包含在具有異源序列的融合蛋白中以形成所述胞外抗原結合結構域。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的抗原識別受體，其中所述重鏈可變區包含：
8.根據權利要求1至7中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含：
9.根據權利要求1至8中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含：
10.根據權利要求1至9中任一項所述的抗原識別受體，其中
11.根據權利要求1至10中任一項所述的抗原識別受體，其中：
12.根據權利要求1至11中任一項所述的抗原識別受體，其中所述重鏈可變區包含與以下項中所示的氨基酸序列至少約80％、約81％、約82％、約83％、約84％、約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同源或相同的氨基酸序列：seq?id?no:8、seq?id?no:18、seq?id?no:28、seqid?no:35、seq?id?no:43、seq?id?no:52、seq?id?no:62、seq?id?no:72、seq?id?no:81或seq?id?no:88。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的抗原識別受體，其中所述重鏈可變區包含以下項中所示的氨基酸序列：seq?id?no:8、seq?id?no:18、seq?id?no:28、seq?id?no:35、seqid?no:43、seq?id?no:52、seq?id?no:62、seq?id?no:72、seq?id?no:81或seq?id?no:88。
14.根據權利要求1至10中任一項所述的抗原識別受體，其中所述重鏈可變區包含以下項中所示的氨基酸序列：seq?id?no:8、seq?id?no:18或seq?id?no:28。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含與以下項中所示的氨基酸序列至少約80％、約81％、約82％、約83％、約84％、約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同源或相同的氨基酸序列：seq?id?no:9、seq?id?no:19、seq?id?no:29、seqid?no:44、seq?id?no:53、seq?id?no:63、seq?id?no:73、seq?id?no:82、seq?id?no:89或seq?id?no:92。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含以下項中所示的氨基酸序列：seq?id?no:9、seq?id?no:19、seq?id?no:29、seq?id?no:44、seqid?no:53、seq?id?no:63、seq?id?no:73、seq?id?no:82、seq?id?no:89或seq?id?no:92。
17.根據權利要求1至16中任一項所述的抗原識別受體，其中所述輕鏈可變區包含以下項中所示的氨基酸序列：seq?id?no:9、seq?id?no:19或seq?id?no:29。
18.根據權利要求1至17中任一項所述的抗原識別受體，其中
19.根據權利要求1至18中任一項所述的抗原識別受體，其中
20.根據權利要求1至19中任一項所述的抗原識別受體，其中：
21.根據權利要求1至20中任一項所述的抗原識別受體，其中
22.根據權利要求1至21中任一項所述的抗原識別受體，其中
23.根據權利要求1至22中任一項所述的抗原識別受體，其中所述胞外抗原結合結構域包含所述重鏈可變區與所述輕鏈可變區之間的接頭。
24.根據權利要求23所述的抗原識別受體，其中所述接頭包含以下項中所示的氨基酸序列或由以下項中所示的氨基酸序列組成：seq?id?no:95、seq?id?no:96、seq?id?no:97、seq?id?no:98、seq?id?no:99或seq?id?no:100。
25.根據權利要求1至24中任一項所述的抗原識別受體，其中信號肽與所述胞外抗原結合結構域的5'末端共價接合。
26.根據權利要求1至25中任一項所述的抗原識別受體，其中所述跨膜結構域包含cd8多肽、cd28多肽、cd3ζ多肽、cd4多肽、4-1bb多肽、ox40多肽、icos多肽、ctla-4多肽、pd-1多肽、lag-3多肽、2b4多肽、btla多肽或其組合。
27.根據權利要求1至26中任一項所述的抗原識別受體，其中所述胞內信號傳導結構域包含cd3ζ多肽。
28.根據權利要求1至27中任一項所述的抗原識別受體，其中所述胞內信號傳導結構域進一步包含至少一個共刺激信號傳導區。
29.根據權利要求28所述的抗原識別受體，其中所述至少一個共刺激信號傳導區包含cd28多肽、4-1bb多肽、ox40多肽、icos多肽、dap-10多肽或其組合。
30.根據權利要求1至29中任一項所述的抗原識別受體，其中所述抗原識別受體是嵌合抗原受體(car)或t細胞樣融合蛋白。
31.根據權利要求1至30中任一項所述的抗原識別受體，其中所述抗原識別受體是car。
32.根據權利...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A·丹尼安，R·J·布倫特延斯，I·C·洛倫茲，A·卡恩，
申請(專利權)人：紀念斯隆凱特琳癌癥中心，
類型：發明
國別省市：
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