【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術技術總體上涉及特異性結(jié)合δ樣蛋白3(dll3)的免疫球蛋白相關組合物(例如，抗體或其抗原結(jié)合片段)的制備以及所述免疫球蛋白相關組合物的用途。具體地，本專利技術技術涉及dll3結(jié)合抗體的制備及其在檢測和治療dll3相關癌癥中的用途，所述癌癥包括小細胞肺癌(sclc)、肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(lcnec)。政府支持聲明本專利技術是在由美國國立衛(wèi)生研究院授予的ca213448下在美國政府支持下完成的。美國政府享有本專利技術的某些權(quán)利。
技術介紹
1、下文提供對本專利技術技術背景的說明僅僅是為了幫助理解本專利技術技術，并且不承認所述說明描述或構(gòu)成針對本專利技術技術的現(xiàn)有技術。
2、肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(lu-net)涵蓋一個異質(zhì)的腫瘤家族，分為四種組織學變體，即典型類癌(tc)、非典型類癌(ac)、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(lcnec)和小細胞肺癌(sclc)。sclc和肺lcnec二者均是高級別和預后不良的腫瘤，其中在吸煙者中的發(fā)病率較高。與sclc相似，肺lcnec展現(xiàn)出生物學攻擊行為。肺lcnec和sclc的存活曲線逐期重疊，并且此外存活率低于其他nsclc。即使在5年存活率范圍為從27％至67％的患有潛在可切除i期肺癌的患者中，預后也很差。參見iyoda?a.等人,j?thorac?cardiovasc?surg.138:446–453(2009)。
技術實現(xiàn)思路
1、在一個方面，本公開文本提供了一種抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈免
2、在另一個方面，本公開文本提供了包含重鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域(vh)和輕鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域(vl)的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中：(a)所述vh包含選自以下的氨基酸序列：seq?id?no:2、seq?id?no:12、seq?id?no:22和seq?id?no:32；和/或(b)所述vl包含選自以下的氨基酸序列：seq?id?no:7、seq?id?no:17、seq?id?no:27和seq?id?no:37。在所述抗體或抗原結(jié)合片段的一些實施方案中，所述vh氨基酸序列和所述vl氨基酸序列選自：分別為seq?id?no:2和seq?id?no:7(7-i1-b)；分別為seq?id?no:12和seq?id?no:17(2-c8-a)；分別為seq?id?no:22和seq?id?no:27(10-o18-a)；以及分別為seq?id?no:32和seq?idno:37(6-g23-f)。
3、另外地或可替代地，在某些實施方案中，本專利技術技術的抗體或抗原結(jié)合片段與哺乳動物dll3多肽中存在的表位結(jié)合。所述表位可以是構(gòu)象表位或非構(gòu)象表位。另外地或可替代地，在一些實施方案中，所述哺乳動物dll3多肽包含選自以下的氨基酸序列：seq?idno:50、seq?id?no:51、seq?id?no:52、seq?id?no:53和seq?id?no:54。在一些實施方案中，所述哺乳動物dll3多肽具有包含seq?id?no:50或seq?id?no:51的氨基酸殘基27-492的氨基酸序列(例如，所述哺乳動物dll3多肽可以包含人dll3的細胞外結(jié)構(gòu)域)。另外地或可替代地，在一些實施方案中，當所述抗體或抗原結(jié)合片段與細胞表面(例如，腫瘤細胞表面)上表達的dll3多肽結(jié)合時，所述抗體或抗原結(jié)合片段經(jīng)歷細胞內(nèi)內(nèi)化。
4、另外地或可替代地，在本文公開的任何實施方案中，所述抗體或抗原結(jié)合片段進一步包含選自以下的同種型的fc結(jié)構(gòu)域：igg1、igg2、igg3、igg4、iga1、iga2、igm、igd和ige。另外地或可替代地，在本文公開的任何實施方案中，所述抗原結(jié)合片段選自fab、f(ab')2、fab'、scfv和fv。另外地或可替代地，在一些實施方案中，本專利技術技術的抗體或抗原結(jié)合片段是單克隆抗體、嵌合抗體、人源化抗體或雙特異性抗體。
5、在一個方面，本公開文本提供了編碼本文所述的任何抗體或抗原結(jié)合片段的重組核酸序列。在一些實施方案中，所述重組核酸序列選自：seq?id?no:1、6、11、16、21、26、31和36。
6、在另一個方面，本公開文本提供了包含本文公開的任何重組核酸序列的宿主細胞或載體。
7、在一個方面，本公開文本提供了組合物，所述組合物包含本專利技術技術的抗體或抗原結(jié)合片段和藥學上可接受的載體，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段任選地與選自以下的藥劑綴合：同位素、染料、色原(chromagen)、造影劑、藥物、毒素、細胞因子、酶、酶抑制劑、激素、激素拮抗劑、生長因子、放射性核素、金屬、脂質(zhì)體、納米顆粒、rna、dna或其任何組合。
8、在一個方面，本公開文本提供了一種用于治療有需要的受試者的dll3相關癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的本專利技術技術的抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段與至少一種另外的治療劑綴合。此類另外的治療劑的例子包括但不限于同位素、藥物、毒素、細胞因子、酶、酶抑制劑、激素、激素拮抗劑、生長因子、放射性核素、金屬、脂質(zhì)體、納米顆粒、rna、dna或其任何組合。所述dll3相關癌癥可以是小細胞肺癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌或黑色素瘤。
9、在另一個方面，本公開文本提供了一種用于檢測生物樣品中dl本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
1.一種抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含重鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域(VH)和輕鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域(VL)，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述VH氨基酸序列是SEQID?NO:22并且所述VL氨基酸序列是SEQ?ID?NO:23。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述VL序列與SEQ?IDNO:27的輕鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域序列至少95％相同，并且所述VH序列與SEQ?ID?NO:22的重鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域序列至少95％相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其進一步包含選自由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgD和IgE組成的組的同種型的Fc結(jié)構(gòu)域。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗原結(jié)合片段選自由Fab、F(ab')2、Fab'、scFv和Fv組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合片段與哺乳動物DLL3多肽中存在的構(gòu)象表位或非構(gòu)象表位結(jié)合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗DLL-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述哺乳動物DLL3多肽具有包含SEQ?ID?NO:50或SEQ?ID?NO:51的氨基酸殘基27-492的氨基酸序列。
9.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的抗DLL-3抗體或抗原結(jié)合片段以及藥學上可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述抗DLL-3抗體或抗原結(jié)合片段與選自以下的藥劑組成的組綴合：同位素、染料、色原、造影劑、藥物、毒素、細胞因子、酶、酶抑制劑、激素、激素拮抗劑、生長因子、放射性核素、金屬、脂質(zhì)體、納米顆粒、RNA、DNA或其任何組合。
...【技術特征摘要】
1.一種抗dll-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含重鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域(vh)和輕鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域(vl)，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗dll-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述vh氨基酸序列是seqid?no:22并且所述vl氨基酸序列是seq?id?no:23。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗dll-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述vl序列與seq?idno:27的輕鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域序列至少95％相同，并且所述vh序列與seq?id?no:22的重鏈免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域序列至少95％相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的抗dll-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其進一步包含選自由igg1、igg2、igg3、igg4、iga1、iga2、igm、igd和ige組成的組的同種型的fc結(jié)構(gòu)域。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的抗dll-3抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗原結(jié)合片段選自由fab、f(ab')2、fab'、scfv和fv組成的組。...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：J·T·普瓦里耶，C·魯丁，J·路易斯，A·汗，D·安德魯，X·陳，I·洛倫茲，
申請(專利權(quán))人：紀念斯隆凱特琳癌癥中心，
類型：發(fā)明
國別省市：
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