本發明專利技術通過如下方法制造式(V)所示的二氫呋喃化合物：在含水有機溶劑中，使?；瘎┘八饷缸饔糜谑?I)所示的羥基吡喃酮，制造式(Ⅱ)(式中，R1表示?；?所示的酰氧基吡喃酮化合物，使式(Ⅲ)(式中，R2表示氫原子或三取代甲硅烷基，M表示堿金屬原子、鋁或單鹵化鎂。)所示的乙炔有機金屬化合物及配位性添加物作用于式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，制造式(Ⅳ)所示的炔烴化合物，使式(Ⅳ)所示的炔烴化合物酸水解。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種，特別是涉及一種以6-羥基-2H-吡喃-3 (6H)-酮(羥基吡喃酮)為原材料的4’ -乙塊基-2’，3’ - 二脫氫-3’ -脫氧胸苷(4’ -乙塊基d4T)的中間體的制造方法。
技術介紹
4’-乙炔基-2’，3’-二脫氫-3’-脫氧胸苷(以下，稱為4’-乙炔基d4T)是作為獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病、AIDS)藥的成分所期待的化合物(例如，參照專利文獻I及專利文獻2)。但是，在制造4’ -乙炔基d4T時，現有的合成方法(參照專利文獻I及非專利文獻I)存在如下問題合成步驟數多，生產成本高，不面向于大量生產。另一方面，公開有以糠醇或左旋葡萄糖酮為原材料、以比較短的步驟數制造4’-乙炔基d4T的方法(例如專利文獻2)。但是，上述制造方法根據以下的理由，不能說能夠完全解決生產成本高的問題點。I)公開有利用水解酶的乙酰氧基吡喃酮的速度論的光學分割法，但該方法僅將外消旋體的乙酰氧基吡喃酮中的一個對映異構體進行水解并除去。因此，收率最大為50%?！ち硪环矫妫策M行了一邊將羥基吡喃酮用作原料、在反應體系內使外消旋化反應進行、一邊合成光學活性乙酰氧基吡喃酮的動態動力學拆分法的嘗試(例如非專利文獻2)。此時，收率最大可以為100%。但是，使用了可給予所期望的對映異構體的脂肪酶(圓柱念珠菌(力> -7'夕' · -7' -J > K 7 -fc T )或皺褶念珠菌(力 > 夕夕' · > 一寸))的反應，其反應速度非常小，另外，記載為“由于未知的理由，再現性不足”，不能說是面向于大量生產的方法。2)公開有一種使乙炔有機金屬化合物作用于乙酰氧基吡喃酮來合成炔烴化合物的方法，但該方法不僅得到在相對于乙?；姆词絺燃映闪艘胰驳娜矡N化合物、而且大量得到在順式側加成了乙炔的非對映體。該非對映體不是目的的4’-乙炔基d4T，而是4’-乙炔基d4T的對映異構體。予以說明，在專利文獻2中，沒有與炔烴化合物非對映體的生成比有關的描述。3)公開有一種使水解酶與炔烴化合物作用來合成二氫呋喃化合物的方法，記載了該工序的粗提物收率為90%左右，但由于其含有反應副產物或非對映體、反應試劑殘渣，因此，實際的收率低。因此，依然強烈地期望廉價地大量制造作為4’ -乙炔基d4T及其中間體的二氫呋喃化合物的方法。現有技術文獻專利文獻專利文獻I :日本特開2006-528972號公報專利文獻2 :國際公開第2009-084655號小冊子非專利文獻非專利文獻I Maddaford, et al.，Synthesis, 2007, No. 9, p. 1378-1384非專利文獻2 :四面體快報、38卷、1655頁、1997年
技術實現思路
因此，本專利技術要解決的課題在于，提供一種用于更簡易且以低成本大量地制造4’ -乙炔基d4T的。本專利技術人為了解決上述課題，進行了潛心研究。其結果發現，只要是以羥基吡喃酮為原材料、經過特定的中間體化合物(后述的式(V)中所示的化合物)制造4’-乙炔基d4T的方法，就可以解決上述課題，完成了本專利技術。S卩，本專利技術如下所述。(I) 一種下述式(II )表示的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，在含水有機溶劑中，使?；瘎┘八饷缸饔糜谙率鍪?I)所示的羥基吡喃酮。 權利要求1.一種下述式(II)表示的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法， 其特征在于，在含水有機溶劑中，使?；瘎┘八饷缸饔糜谙率鍪?I)所示的羥基吡喃酮，2.一種下述式(IV)表示的炔烴化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(III)所示的乙炔有機金屬化合物及配位性添加物作用于利用權利要求I所述的制造方法制造的上述式(II )所示的酰氧基吡喃酮化合物， 式中，R2表示氫原子或三取代甲硅烷基，M表示堿金屬原子、鋁或單鹵化鎂，3.一種下述式(V)表示的二氫呋喃化合物的制造方法，其特征在于，使利用權利要求2所述的制造方法制造的上述式(IV)所示的炔烴化合物在酸或水解酶的存在下水解，4.一種下述式(IV)表示的炔烴化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(III)所示的乙炔有機金屬化合物及配位性添加物作用于下述式(II )所示的酰氧基吡喃酮化合物， 式中，R1表示酰基，5.一種下述式(V)表示的二氫呋喃化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(IV)所示的炔烴化合物在酸或水解酶的存在下水解，6.如權利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，R1的?；鶠楸郊柞；?，?；瘎楸郊姿?、苯甲酸酐或苯甲酸酯。7.如權利要求2所述的炔烴化合物的制造方法，其特征在于，所述配位性添加物為胺化合物。8.如權利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，所述水解酶為來自皺褶念珠菌(力> 寸)的脂肪酶。9.如權利要求I所述的酰氧基吡喃酮化合物的制造方法，其特征在于，所述含水有機溶劑在IOOppm 8，OOOppm的范圍內含有水分。全文摘要本專利技術通過如下方法制造式(V)所示的二氫呋喃化合物在含水有機溶劑中，使酰基化劑及水解酶作用于式(I)所示的羥基吡喃酮，制造式(Ⅱ)(式中，R1表示?；?。)所示的酰氧基吡喃酮化合物，使式(Ⅲ)(式中，R2表示氫原子或三取代甲硅烷基，M表示堿金屬原子、鋁或單鹵化鎂。)所示的乙炔有機金屬化合物及配位性添加物作用于式(Ⅱ)所示的酰氧基吡喃酮化合物，制造式(Ⅳ)所示的炔烴化合物，使式(Ⅳ)所示的炔烴化合物酸水解。文檔編號C07D309/32GK102906273SQ201180017240公開日2013年1月30日 申請日期2011年4月7日 優先權日2010年4月7日專利技術者大塚義和, 明星知宏, 山崎亞希子, 入山友輔 申請人:日產化學工業株式會社本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：大塚義和，明星知宏，山崎亞希子，入山友輔，
申請(專利權)人：日產化學工業株式會社，
類型：
國別省市：
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