分枝桿菌抗原組合物制造技術

本發明專利技術提供一種抗原組合物，所述抗原組合物包含：(a)第一分枝桿菌抗原多肽或第一分枝桿菌多核苷酸；和(b)第二分枝桿菌抗原多肽或第二分枝桿菌多核苷酸；其中：(i)所述第一分枝桿菌抗原多肽包含與SEQ?ID?NO：1或7的氨基酸序列具有至少70％的氨基酸序列同一性的多肽序列，或具有其至少7個連續氨基酸的其片段；(ii)所述第一分枝桿菌多核苷酸包含編碼所述第一分枝桿菌抗原多肽的多核苷酸序列；(iii)所述第二分枝桿菌抗原多肽包含與SEQ?ID?NO：5的氨基酸序列具有至少70％的氨基酸序列同一性的多肽序列，或具有其至少7個連續氨基酸的其片段；和(iv)所述第二分枝桿菌多核苷酸包含編碼所述第二分枝桿菌多肽的多核苷酸序列。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】分枝桿菌抗原組合物本專利技術涉及分枝桿菌多核苷酸和多肽，涉及其片段或變體，涉及其抑制劑，涉及與其結合的抗體，涉及載體和微生物載體，涉及治療性組合物如針對分枝桿菌感染的疫苗，并且涉及用于檢測分枝桿菌感染的存在的組合物和方法。微生物如沙門氏菌屬(Salmonella)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)、志賀氏菌屬(Shigella)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、衣原體屬(Chlamydia)和分枝桿菌屬(Mycobacteria)的物種能 夠形成胞內感染。這些感染可能是絕對胞內的，或可能包含胞內成分和胞外成分二者。通常，這些微生物不能在體內例如在血流中自由循環，并且因此通常對藥物治療方案沒有響應。多藥耐藥性微生物的發展加劇了與治療胞內感染相關的困難。由于突變隨時間積累以及后續的突變基因向其他生物體的水平和垂直的轉移，整個種類的抗生素已經失去活性。由于類似的原因，已不能證明疫苗治療是對胞內微生物有效的。結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis) (MTB)和緊密相關的物種組成一小組已知為結核分枝桿菌復合體(Mycobacterium tuberculosiscomplex, MTC)的分枝桿菌。該組包括五種不同的物種結核分枝桿菌(M. tuberculosis),田鼠分枝桿菌(M. microti),牛分枝桿菌(M. bovis), M. caneti和非洲分枝桿菌(M. africanum)。其他分枝桿菌在人類和動物中也是致病性的，例如，鳥分枝桿菌副結核亞種(M. avium subsp. paratuberculosis),其在反會動物中引起約尼病(Johne' s disease),牛分枝桿菌，其在牛中引起結核病(tuberculosis),鳥分枝桿菌和胞內分枝桿菌(M. intracellulare)，其在免疫受損的患者(例如，AIDS患者、和骨髓移植患者)中引起結核病，以及麻風分枝桿菌(M. leprae),其在人類中引起麻風病(leprosy)。另一種重要的分枝桿菌物種是母牛分枝桿菌(M. vaccae)。作為結核病感染(TB)的發病原因，結核分枝桿菌(M. tuberculosis)在世界范圍內是細菌感染疾病引起的死亡的主要原因一一潛在的感染影響多至世界人口的三分之一。世界衛生組織(WHO)估計每年全世界發生近九百萬例TB新病例，近兩百萬例死亡。2005年，最大數量的TB新病例發生在東南亞(占全球發病病例的34% )，估計在撒哈拉以南非洲地區(sub-Saharan Africa)的發病率為每100，000人口近350例。然而，TB感染不限于發展中國家自二十世紀八十年代末期以來，英國觀察到結核病的復現，并且目前每年有超過8000例新病例——比率為每100，000人口 14. O例。這些新病例中有大約40%發生在倫敦地區，在倫敦地區感染率為每100，000人口 44. 8例。最佳的患者管理需要盡可能早地開始藥物治療并且分離感染的個體。不進行治療的話，每名患有活動期TB病的個體平均每年傳染10-15人。TB感染通常可以通過6個月療程的抗生素進行治療；然而，患者對長期藥物治療的依從性是變化的，有的患者經常在他們的癥狀停止時就停止治療。不能完成治療可能促進多藥耐藥性分枝桿菌的發展。術語“潛伏期”與“持久性”同義，并且描述一種低代謝活性的可逆狀態，在這種狀態中，分枝桿菌細胞可以以有限的細胞分裂或沒有細胞分裂存活延長的時間期間。在潛伏期(即，潛伏的感染)期間，與分枝桿菌感染相關的臨床癥狀沒有變得明顯。然而，環境刺激一例如，營養可用性和/或局部溶解的氧濃度的增加，可以誘導潛伏分枝桿菌的再激活。在活動性感染過程中，分枝桿菌(例如，結核分枝桿菌)表現出高代謝活性并且快速復制，導致帶有相關臨床癥狀的活動性分枝桿菌感染的發展。體外研究已經表明分枝桿菌如結核分枝桿菌能夠適應并且在營養貧瘠和氧氣貧瘠的條件下存活，并且可以在一定范圍的營養可用性和氧張力下生長。在體外適應碳饑餓和/或低溶解氧張力促進向可能與體內潛伏類似的非復制持續狀態的轉換。懷疑分枝桿菌的胞內存活和繁殖是分枝桿菌疾病進展的主要支持因素。存在大量潛伏感染分枝桿菌的無癥狀的個體是控制分枝桿菌感染的主要問題，尤其是控制結核分枝桿菌感染的主要問題。另外，通過皮膚檢測來檢測潛伏分枝桿菌感染的常規方法可能受到BCG疫苗接種和暴露于環境分枝桿菌的損害。針對結核分枝桿菌的疫苗預防的有效性已經廣泛變化。目前的結核分枝桿菌疫苗，BCG，是牛分枝桿菌的減毒毒株。其針對兒童中嚴重的TB并發癥是有效的，但是其效力在成年人中、特別是在種族之間有很大不同。BCG疫苗接種已經用來預防結核性腦膜炎·(tuberculous meningitis),并且幫助防止結核分枝桿菌向肺外部位的擴散,但是不能預防感染。BCG的有限功效和TB的全球流行性已經引起產生新的更有效的疫苗的國際性的嘗試。WO 03/004520(以本申請人的名義，通過引用結合于此)描述了不同亞組的分枝桿菌基因的鑒定，這些基因的表達在分枝桿菌潛伏期過程中被誘導或上調。具體地，與不是營養-不足(nutrient-starving)并且支持所述分枝桿菌的指數生長的培養條件相比較，在營養-不足培養條件下，在分枝桿菌培養過程中，這一確定的亞組的分枝桿菌基因的表達被誘導或上調。WO 03/035681(以本申請人的名義，通過引用結合于此)描述了不同亞組的分枝桿菌基因的鑒定，這些基因的表達在分枝桿菌潛伏期過程中被下調。具體地，與不是營養-不足并且支持所述分枝桿菌的指數生長的培養條件相比較，在營養-不足培養條件下，這一確定的亞組的分枝桿菌基因的表達被下調。WO 03/000721(以本申請人的名義，通過引用結合于此)描述了不同亞組的分枝桿菌基因的鑒定，與在37°C測量至少40%空氣飽和的溶解氧張力相比較，這些基因的表達在由低溶解氧張力(在37°C測量至多10%空氣飽和)限定的生長條件下連續培養分枝桿菌的過程中被誘導或上調。考慮到分枝桿菌感染的日益增加的威脅和全球流行性，需要新的策略來更有效的預防、治療和診斷分枝桿菌感染。本專利技術提供一種抗原組合物，所述抗原組合物包含第一分枝桿菌抗原和第二分枝桿菌抗原；其中所述第一分枝桿菌抗原包含⑴與選自SEQ ID NOs :1，3，5，7和56的潛伏期-調節多肽的氨基酸序列具有至少70%的氨基酸序列同一性的多肽序列，或具有其至少7個連續氨基酸的其片段；或(ii)編碼(i)所述的多肽序列的多核苷酸序列；或與選自SEQ ID NOs :2,4,6,8和57的潛伏期-調節多核苷酸的核酸序列具有至少70%的核苷酸序列同一'丨生的多核苷酸序列，或具有其至少21個連續的核苷酸的其片段；并且其中所述第二分枝桿菌抗原不同于所述第一分枝桿菌抗原。當用于本文時，術語“分枝桿菌的”或“分枝桿菌”包括下述物種草分枝桿菌(M. phlei),恥垢分枝桿菌(M. smegmatis),非洲分枝桿菌(M. africanum), M. caneti,偶發分枝桿菌(M. fortuitum),瘰疬分枝桿菌(M. marinum),潰瘍分枝桿菌(M. ulcerans),結核分枝桿菌(M. 本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：邁爾斯·卡羅爾，伊珀·霍爾，安·威廉斯，
申請(專利權)人：健康保護局，
類型：
國別省市：