經修飾的Rv3616c蛋白質及其作為藥物特別是用于預防結核再活動的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及經修飾的結核分枝桿菌(Mycobacterium / 6 /γ 7θ5·Υ5·)Κν3616(3蛋白質，相關多核苷酸以及此類蛋白質和多核苷酸在治療或預防結核中的用途，特別是在預防或治療潛伏性結核病中和在預防或延遲結核再活動中的用途。
技術介紹
結核(TB)是通過由結核分枝桿菌及其他分枝桿菌屬(Mycobacterium")物種感染引起的慢性傳染病。它是發展中國家中的主要疾病，以及全世界的發達地區中的漸增問題。超過20億人被認為感染TB桿菌，其中每年約920萬TB新病例和170萬死亡。由TB桿菌感 染的那些中的10%將發展活動性TB，具有活動性TB的每個人每年平均感染10 - 15個其他人。雖然每年發生率在全球已達到峰值，但由于人口增長死亡和病例數目仍是上升的(World Health Organisation Tuberculosis Facts 2008)。結核分枝桿菌通過呼吸途徑感染個體。肺泡巨噬細胞吞食該細菌，但它能夠通過抑制與酸性溶酶體的吞噬體融合而存活且增殖。涉及CD4+和CD8+ T細胞的復雜免疫應答跟著發生，最終導致肉芽腫的形成。對于結核分枝桿菌作為病原體的成功關鍵的是下述事實分離但未根除的細菌可以持續長時期，使得個體易受活動性TB的后期發展影響。少于5%的受感染個體在感染后第一年內發展活動性TB。肉芽腫可以持續數十年，并且被認為含有處于休眠狀態、剝奪氧和營養素的活結核分枝桿菌。然而，近來，已提出處于休眠狀態的大多數細菌位于傳播遍及體內的非巨噬細胞細胞類型中(Locht等人，Expert Opin. Biol. Ther. 2007 7 (11) : 1665-1677)。當宿主的天然免疫和病原體之間的平衡改變時，例如由于免疫抑制事件，活動性TB的發展發生(Anderson P Trends inMicrobiology 2007 15 (I) :7-13 ；Ehlers S Infection 2009 37 (2) :87-95)。描述在潛伏性TB和活動性TB之間的平衡的動態假設也已得到提議(Cardana P-JInflammation & Allergy - Drug Targets 2006 6:27-39 ；Cardana P-J Infection 200937 (2) :80-86)o盡管感染可以對于相當大的時間段是無癥狀的，但活動性疾病最通常表現為肺的急性炎癥，導致疲勞、重量減輕、發熱和持續性咳嗽。如果未治療，那么一般導致嚴重并發癥和死亡。結核一般可以使用延長的抗生素治療得到控制，盡管此類治療不足以預防疾病的傳播。活動性受感染個體可以主要是無癥狀的，但一段時間是接觸傳染的。此外，盡管順應治療方案是關鍵的，但患者行為難以監控。某些患者不完成療程，這可以導致無效治療和藥物抗性的發展。多藥抗性TB (MDR-TB)是未能響應第一線用藥的形式。所有TB病例的5%是MDR-TB，其中估計490，000個新MDR-TB病例每年發生。當對于第二線用藥的抗性在MDR-TB之上發展時，廣泛藥物抗性TB (XDR-TB)發生。估計每年出現事實上無法治療的XDR-TB的40，000 個新病例(World Health Organisation Tuberculosis Facts 2008)。即使抗生素治療的全過程完成，由結核分枝桿菌的感染也可能未從受感染個體中根除，并且可以作為可以再活動的潛伏性感染保留。為了控制結核的傳播，有效疫苗接種計劃和疾病的精確早期診斷具有最大限度的重要性。目前，用活細菌的疫苗接種是用于誘導保護性免疫的最廣泛使用的方法。用于這個目的的最常見的分枝桿菌屬是卡介苗{Bacillus Calme11e-Guerin) (BCG),牛分枝桿菌(M.的無毒株,其超過60年前首次開發。然而,BCG的安全和功效是爭論的來源-雖然在兒童中保護免于表現嚴重疾病，但BCG在成人生命中不預防潛伏性TB的建立或肺疾病的再活動。另外，某些國家例如美國未用這種試劑給普通民眾接種疫苗。目前在臨床開發中的幾乎所有新生成的TB疫苗已設計為預暴露的疫苗。這些包括亞單位疫苗，其在加強通過先前BCG疫苗接種誘導的免疫中是特別有效的，和晚期活分枝桿菌疫苗，其旨在用更有效和/或更安全的菌株替換BCG。盡管這些疫苗旨在改善對感染的抗性，但它們作為在潛伏性TB病例中的暴露后或治療疫苗可能是更不有效的(Lin MY等 A Endocrine, Metabolic & Tmmune Disorders - Drug Targets 2008 8:15-29)。US20080269151的實施例2公開了特定經修飾的Rv3616c蛋白質的克隆、構建和表達,包括ΔΤΜ-1，其中殘基150 - 160已缺失的Rv3616c多肽(US20080269151的SEQ IDNo: 22) ; ΛΤΜ-2，其中殘基 101 - 203 已缺失的 Rv3616c 多肽(US20080269151 的 SEQ IDNo: 24);和其中Rv3616c的殘基150 - 160已替換為抗原TbH9的序列(US20080269151的 SEQ ID No: 60)。專利技術概述 本專利技術一般涉及經修飾的Rv3616c多肽或編碼其的多核苷酸在潛伏性分枝桿菌感染領域中的用途。另外，本專利技術涉及特定經修飾的Rv3616c蛋白質。本專利技術人已驚訝地發現破壞Rv3616c序列的特定區域的疏水性可以導致改善的表達,而無對免疫原性性質的有害影響。經修飾的Rv3616c蛋白質具有作為TB抗原的用途，特別是作為潛在TB抗原的用途。在其最廣泛的方面，本專利技術提供了其中對應于H37Rv序列的殘基134-183的氨基酸殘基的疏水性已被破壞的經修飾的Rv3616c蛋白質,適當地其中對應于H37Rv序列的殘基135-154的氨基酸殘基的疏水性已被破壞的經修飾的Rv3616c蛋白質。在本專利技術的一個方面，提供的是經修飾的Rv3616c蛋白質，所述經修飾的Rv3616c蛋白質包含第一種多肽和第二種多肽，所述第一種多肽相對于所述第二種多肽定位朝向經修飾的Rv3616c蛋白質的C末端,并且其中 (i)所述第一種多肽是與SEQID No: I的殘基1-133具有至少90%同一性的序列；和 (ii)所述第二種多肽是與SEQID No: I的殘基184-392具有至少90%同一性的序列； 其中所述第一種和第二種多肽是直接或間接連接的。在本專利技術的第二個方面，提供的是經修飾的Rv3616c蛋白質，所述經修飾的Rv3616c蛋白質包含第一種多肽和第二種多肽，所述第一種多肽相對于所述第二種多肽定位朝向經修飾的Rv3616c蛋白質的C末端,并且其中 (i)所述第一種多肽是在SEQID No: I的殘基1-133內的至少100個氨基酸的鄰接序列；和 (ii)所述第二種多肽是在SEQID No: I的殘基184-392內的至少155個氨基酸的鄰接序列；其中所述第一種和第二種多肽是直接或間接連接的。在本專利技術的第三個方面，提供的是經修飾的Rv3616c蛋白質，所述蛋白質包含Rv3616c序列，或可替代地基本上由Rv3616c序列組成或由Rv3616c本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：N布萊斯，J布朗，AM格利納斯，P梅滕斯，D墨菲，
申請(專利權)人：葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司，葛蘭素集團有限公司，
類型：
國別省市：
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