催產素樣分子的新用途及相關的方法技術

本發明專利技術涉及一種選自催產素、催產素衍生物和催產素激動劑的衍生物，該衍生物用于治療選自肥胖癥和胰島素抵抗的疾病，本發明專利技術還涉及相關的方法和藥物制劑。特別地，本發明專利技術涉及一種用于治療代謝綜合征的選自催產素、催產素衍生物和催產素激動劑的衍生物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種物質及其組合物在治療肥胖和/或胰島素抵抗方面的用途。特別地，本專利技術涉及一種物質及其組合物在治療代謝綜合征方面的用途。
技術介紹
根據2005年世界衛生組織(WHO)在全球范圍內的估計，成年人中至少有4億人表現出體重超標，且他們中的大多數患有與超重相關的疾病。WHO估計到2015年將有23億成年人超重并且有7億成年人為過度肥胖。肥胖癥與增加的游離脂肪酸和甘油三酯的循環血漿水平有關，這會在如骨骼肌的周緣組織中產生胰島素抵抗。與健康個體相比，在肥胖癥患者中，脂肪組織是增大的并且表現出激素例如瘦素(I印tin)和脂連素(adiponectin)的脂肪因子分泌類型的改變，而瘦素和脂連素在控制體重、胰島素敏感度、炎癥、血管發生和脂 質代謝方面發揮著作用。已知的是，體重超標特別是肥胖病與降低的胰島素敏感性直接相關，胰島素敏感性通常通過進一步刺激胰臟胰島素分泌防止血糖水平的增長來進行補償。因此，已知增長的過剩脂肪，特別是在腹部區域增長的過剩脂肪為能夠發展成為2型糖尿病的胰島素抵抗發展的重要危險因子。增長的外周胰島素抵抗定義為在葡萄糖攝入和抑制肝臟葡萄糖產生方面，組織對胰島素的有效反應減少，首先導致β細胞開始試圖忽略增長的胰島素需求并導致其功能作用的改變以及數量的減少，引起高血糖癥的功能性障礙并表現為2型糖尿病。進一步的，肥胖癥是代謝綜合征主要組成成員之一，特征為一組包括軀干性肥胖癥并伴有選自升高的血清甘油三酯、低水平的高密度膽固醇(HDL)、升高的血壓以及由胰島素抵抗引起的升高的空腹血糖中的至少兩個其他的病癥的綜合征。死于心臟病發作或中風(stroke)的代謝綜合征的患者是沒有綜合征的人群的約兩倍，患有心臟病發作或中風的代謝綜合征患者是未患綜合征的人群的約三倍。另外，患有代謝綜合征的人具有五倍的高風險發展為2型糖尿病。60%以上的代謝綜合征患者將發展成為2型糖尿病患者，50%的將發展為心血管疾病患者，35%以上將患有急性的心肌梗塞，并且接近20%的將患中風。預計世界上20-25%的成年人患有代謝綜合征。進一步地，肥胖癥是發展成為例如某些癌癥的進一步紊亂的重要危險因子。因此，對開發新的應對肥胖癥和/或胰島素抵抗的治療方法有巨大的健康和經濟需求。由于目前沒有對這種多要素的綜合征的有效治療方法并且這種綜合征為進一步的疾病如嚴重的心血管疾病和糖尿病并發癥的根源，因此同樣有開發代謝綜合征治療方法的需求。催產素(OT)是垂體后葉激素九肽(Cys-Tyr-IIe-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ ID N0:1))，在中央和外周形成并發揮多種生理作用。在中樞神經系統(CNS)內，OT基因在下丘腦室旁核(PVN)和視上核(SON)的神經元中表達。這些核中的大細胞OT神經元投射于神經垂體并且為系統性釋放OT的主要來源，然而PVN的小細胞OT神經元為中樞投射(project centrally)。OT在若干器官中進行外周合成,例如卵巢,睪丸,胸腺，腎臟和心臟。截至目前為止，已克隆了單獨的OT受體(0TR)，其在包括脂肪組織的多種組織中表達。與其產生和結合位點的廣泛的分布一致，OT被證實參與多種中樞和末梢過程(Gimpl等，2001，Pysiol. Rev.，81，629-683)。OT目前被用于刺激子宮收縮而誘導分娩，控制胎盤娩出后的產后出血并催乳(Pitocin , Parke-Davis, Morris Plains, N. J.和Syntocinon⑧、Novatis Pharmaceuticals, EastHanover, N. J. )。OT的使用被報道同樣能夠增加雌性的性反應并且利于治療雄性性功能障礙(Pfaus，2009, J. Sex Med. Jun.，6，1506-33)。
技術實現思路
本專利技術涉及意料不到的發現用OT對高脂肪飲食導致的肥胖癥模型進行給藥會導致劑量依賴性的體重增加的降低，由于脂肪代謝的改善，特別是脂肪組織中脂解作用和脂肪酸β氧化的增加，并伴隨葡萄糖耐受性和胰島素抵抗的改善，而這些改變不依賴于食物攝入。本專利技術的第一方面提供了一種衍生物，該衍生物選自催產素、催產素衍生物和催 產素激動劑(oxytocin agonist),所述衍生物用于抑制或治療選自肥胖癥和胰島素抵抗的疾病。本專利技術的第二方面涉及一種衍生物在制備用于治療選自肥胖癥和胰島素抵抗疾病的藥物制劑中的用途，所述衍生物選自催產素、催產素衍生物和催產素激動劑。本專利技術的第三方面涉及一種治療或改善選自肥胖癥和胰島素抵抗的疾病或紊亂的方法，所述方法包括用治療有效量的衍生物對有需要的受試者進行給藥，所述衍生物選自催產素、催產素衍生物和催產素激動劑或它們的藥物制劑。根據本專利技術的第四方面涉及一種藥物制劑，該藥物制劑含有選自催產素、催產素衍生物和催產素激動劑的衍生物與至少一種有利于治療選自肥胖癥和胰島素抵抗的疾病或紊亂的輔助藥劑(co-agent)的組合，以及至少一種藥學上可接受的載體。附圖說明圖I顯示了如實施例I所述的在高脂肪飲食誘導的肥胖癥的大鼠模型中進行中樞OT給藥對體重增加的作用。A:生理鹽水輸注的對照組(·)和OT輸注大鼠(0)14天治療期的累積體重增加(5-7周高脂肪飲食，45%)。B :體重增加差值以及C :生理鹽水輸注的對照組(黑色柱)和OT輸注大鼠(1.6nmol/d)(白色柱)14天治療期的累積食物攝入量。D:食物效能(14天實驗期中體重增加與累積食物攝入量的比值)。圖2顯示了如實施例I所述的在高脂肪飲食誘導的肥胖癥的大鼠模型中進行中樞OT給藥對脂質代謝的作用。A :生理鹽水輸注的對照組(黑色柱)和OT輸注大鼠(I. 6nmol/d)(白色柱)的附睪白脂肪組織(eWAT)中參與甘油三脂攝入、脂肪生成和脂解作用的酶的mRNA表達。B :生理鹽水輸注對照組(黑色柱)和OT輸注大鼠(I. 6nmol/d)(白色柱)的附睪白脂肪組織(eWAT)中參與脂肪酸β氧化的PPAR-α和酶的mRNA表達。圖3顯示了如實施例I所述的在高脂肪飲食誘導的肥胖癥的大鼠模型中進行中樞OT給藥對胰島素抵抗的作用。A :葡萄糖差值以及B :處理前C4)(3周高脂肪飲食，45% ；n=16只大鼠)，處理結束(7周高脂肪飲食，45% ;每個處理的n=6)，生理鹽水輸注的對照組(·)和OT輸注大鼠( ) (1. 6nmol/d)在腹膜內GTT (1. 5g/kg)過程中測量的胰島素水平差值。C :HFD誘導的過度肥胖生理鹽水輸注的對照組(黑色柱)和OT輸注大鼠(白色柱)(14天的腦室內(i. c. V. ) OT輸注(1. 6 nmol/d))的正常血糖-高胰島素鉗夾(euglycemichyperinsulinemic clamp)過程中葡萄糖輸注率(GIR)。D&E :HFD誘導的過度肥胖生理鹽水輸注的對照組(黑色柱)和OT輸注大鼠(白色柱)在不同類型的肌肉(D):紅四頭肌(QR)、白四頭肌(QW)、紅腓腸肌(GR)、白腓腸肌(GW)、比目魚肌(S)、脛骨肌(Tib)(14天i.e. v. OT輸注(I. 6nmol/d))中正常 血糖-高胰島素鉗夾過程測量的胰島素刺激的葡萄糖利用指數，以及在不同類型的脂肪組織庫(E):腹本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F·羅納杰雷諾，N·德布隆，
申請(專利權)人：日內瓦大學，
類型：
國別省市：