基于AVL9的癌癥的診斷及治療制造技術

本發明專利技術涉及用于免疫治療方法的肽、核酸和細胞。特別是，本發明專利技術涉及癌癥的免疫療法。本發明專利技術還涉及單獨使用或與其他腫瘤相關肽(刺激抗腫瘤免疫應答疫苗復合物的活性藥物成分)聯合使用的腫瘤相關細胞毒性T輔助細胞(CTL)肽表位。本發明專利技術涉及95種新型肽序列及其變體，它們源自可用于引發抗腫瘤免疫應答的疫苗組合物中的人腫瘤HLA-I類分子。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】基于AVL9的癌癥的診斷及治療本專利技術涉及用于免疫治療方法的肽、核酸和細胞。特別是，本專利技術涉及癌癥的免疫療法。本專利技術還涉及單獨使用或與其他腫瘤相關肽(刺激抗腫瘤免疫應答疫苗復合物的活性藥物成分)聯合使用的由CD8+T細胞識別的腫瘤相關表位。本專利技術涉及33種新型肽序列及其變體，它們源自可用于引發抗腫瘤免疫應答的疫苗組合物中的人腫瘤HLA-I類分子，尤其是細胞毒性T細胞免疫應答。
技術介紹
胃癌是惡性細胞在胃壁形成的一種疾病。胃癌可發生于胃部的任何部分，可能擴散到整個胃部以及其他器官；尤其是食道、肺和肝臟。胃癌是全球第四最常見的癌癥，2002年有93萬確診病例。胃癌具有高死亡率(每年 80萬)，使之成為全球僅次于肺癌導致癌癥死亡的第二大最常見原因。此病較常見于男性，更常見于亞洲國家和發展中國家。(http://www. who. int/mediacentre/factsheets/fs297/en/.) 在美國，胃癌約占每年所有新發癌癥病例的2% (25500例)，但在其他國家更常見。在韓國，胃癌是位于第一位的癌癥，占惡性腫瘤的20. 8%。在日本，胃癌仍是男性最常見的癌癥。在美國，每年約有8000名男性和13000女性被診斷患有胃癌。大部分患者為70歲以上。胃癌是全球第四大常見癌癥，僅次于肺癌、乳腺癌、結腸癌和直腸癌。此外，胃癌仍是第二大最常見癌癥死因。據美國癌癥協會估計，2007年有一百萬新發病例，其中近70%發生在發展中國家，大約 80 萬例死亡。(http://www. cancer, org/downloads/STT/Global_Facts_and_Figures_2007_rev2. pdf.)此疾病的全球發病率中存在巨大的地域差異。該疾病的發病率在亞洲和南美洲部分地區最高，在北美最低。根據記錄，該疾病的死亡率在智利、日本、南美和前蘇聯最高。除了日本通常進行早期檢測外(在韓國以有限的方式進行)，世界大部分地區均不進行篩查，因此，胃癌在得到確診時通常已為晚期。因而，胃癌仍然對醫療保健專業人士帶來重大挑戰。胃癌的危險因素為幽門螺桿菌OLpylori)感染、吸煙、攝入高量鹽分、以及其他飲食因素。少數胃癌(1%至3%)與胃癌遺傳易感性癥候群相關。在彌漫型胃癌常染色體顯性遺傳易感性家族中，大約25%發生上皮鈣黏蛋白基因突變。這一亞群胃癌被稱為遺傳性彌漫性胃癌。12提供遺傳咨詢，并考慮在種系截斷的年輕無癥狀攜帶者中進行預防性胃切除術可能是有益的。胃壁由3層組織組成粘膜(最內)層、肌(中間)層和漿膜(最外)層。胃癌首先發生于粘膜層內壁，隨著生長而擴散至外層。有四種標準治療方法可治療胃癌。胃癌治療方法包括手術、化療、放療或放化療。手術是胃癌的主要治療方法。手術的目的是進行完全切除，并使切緣為陰性(R0切除)。但是，大約有50%局部胃癌不能進行RO切除。Rl切除表示在顯微鏡下可發現殘留癌細胞(切緣陽性)，R2切除表示有肉眼可見的殘留癌細胞，但疾病未向遠處轉移?；颊呓Y果取決于診斷時發現的最初期別(NCCN腫瘤學臨床實踐指南 )。對于II期疾病的患者，治療性手術切除后的5年生存率為30-50%，III期患者為10-25%。這些患者局部及全身復發的可能性極高。80-90%的胃癌患者均會發生轉移，在較早期別得到確診的患者中6個月生存率為65%，而在較晚期確診的患者中不到15%。因此，仍然需要對以下癌癥患者實施安全有效、并且在不使用化療藥物或可能導致嚴重副作用的藥物即可提升患者健康的新型治療方案胃癌、攝護腺(上皮)癌、口腔癌、口腔鱗狀細胞癌(OSCC)、急性髓性白血病(AML)、幽門螺旋桿菌引起的MALT淋巴瘤、結腸(上皮)癌/結直腸癌、膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、宮頸(上皮)癌、人乳腺癌、攝護腺癌、結腸癌、胰腺癌、胰腺導管腺癌、卵巢癌、肝細胞癌、肝癌、不同表型的腦腫瘤、急性淋巴細胞白血病(ALL)等白血病、肺癌、尤因氏肉瘤、子宮內膜癌、頭頸部鱗狀細胞癌、喉上皮癌、食管癌、口腔(上皮)癌、膀胱癌、卵巢(上皮)癌、腎細胞癌、非典型腦膜瘤、乳頭狀甲狀腺癌、腦腫瘤、涎腺導管癌、宮頸癌、結外型T/NK細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等惡性實體瘤、以及其他腫瘤。本專利技術采用刺激免疫系統的肽以一種無創方式作為抗腫瘤制劑
技術實現思路
是否能刺激免疫應答取決于是否存在被宿主免疫系統視為異物的抗原。發現腫瘤相關抗原的存在增加了運用宿主免疫系統干預腫瘤生長的可能性。對于癌癥免疫療法，目前正在探索各種利用免疫系統的體液和細胞免疫作用的機制，用于癌癥免疫治療。細胞免疫應答的特定元素能特異性地識別和破壞腫瘤細胞。從腫瘤浸潤細胞群或外周血中分離出的細胞毒性T-細胞(CTL)表明，這些細胞在癌癥的天然免疫防御中發揮了重要作用。特別是⑶8陽性T細胞CTCD8+)在這種反應中發揮重要作用，T⑶8+能識別通常8至10個源自蛋白或位于細胞質的缺損核糖體產物(DRIP)的氨基酸殘基的主要組織兼容性復合體(MHC)所載的肽中所含的I類分子。人MHC分子也稱為人白細胞-抗原(HLA)。MHC分子有兩類大部分有細胞核的細胞上都可發現的MHC-I類分子。MHC分子分別由一條α重鏈和β_2-微球蛋白(MHC-I類受體)或α和β鏈(MHC-II類受體)組成。其三維構造形成一個結合槽，用于與肽進行非共價相互作用。MHCI類分子提呈的肽主要為內源性的蛋白、DRIPS和較大肽裂解生成的。MHC II類分子主要發現于專業抗原提呈細胞(APC)上，它們主要提呈在內吞作用過程中由APC占據且隨后被加工的外源性或跨膜蛋白的肽。肽和MHC I類分子的復合體由負載相應T細胞受體(TCR)的CD8陽性細胞毒性T淋巴細胞進行識別，而肽和MHC II類分子的復合體由負載相應TCR的CD4陽性輔助T細胞進行識別。本領域已熟知其中的TCR、肽和MHC按1:1:1的化學計量比例而存在。對于引發細胞免疫應答的肽，它必須與MHC分子結合。這一過程依賴于MHC分子的等位基因以及肽氨基酸序列的特異性多態性。MHC-I類-結合肽的長度通常為8-12個氨基酸殘基，并且在其與MHC分子相應結合溝槽相互作用的序列中通常包含兩個保守殘基(「錨」)。這樣，每個MHC的等位基因都有「結合基序」，從而確定哪些肽能與結合溝槽特異性彡口口 在MHC-I類依賴性免疫應答中，肽不僅能與腫瘤細胞表達的某些MHC-I類分子結合，而且它們還必須能被帶有T細胞特異性受體的T細胞(TCR)識別。腫瘤特異性CTL所識別的抗原，即它們的表位，可以是源自所有蛋白類型的分子，如酶、受體、轉錄因子等，它們在相應腫瘤的細胞中被表達，并且與同源未變的細胞相比，其表達上調。目前將腫瘤相關肽分類為以下主要幾組a)癌-睪丸抗原T細胞能夠識別的最先確認的TAA屬于這一類抗原，由于其成員表達于組織學相異的人腫瘤中、正常組織中、僅在睪丸的精母細胞/精原細胞中、偶爾在胎盤中，因此，它最初被稱為癌-睪丸(CT)抗原。由于睪丸細胞不表達HLA I類和II類分子，所以，在正常組織中，這些抗原不能被T細胞識別，因此在免疫學上可考慮為具有腫瘤特異性。CT抗原大家熟知的例子是MAGE家族成員或NY-ES0-1。b)分化抗原腫瘤和正常組織(腫瘤源自該本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：托尼·懷申克，延斯·弗里切，斯特芬·沃爾特，彼得·萊維卓爾斯奇，哈普利特·辛格，
申請(專利權)人：伊瑪提克斯生物技術有限公司，
類型：
國別省市：