用于治療朊病毒病的1-(2-氟聯苯-4-基)-環丙烷羧酸衍生物制造技術

本發明專利技術涉及1-(2-氟聯苯-4-基)-環丙烷羧酸的衍生物用于預防和/或治療動物和人類的朊病毒病的治療用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及1-(2-氟聯苯 _4_ 基)-環丙燒羧酸(cyclopropanecarboxylicacid)衍生物用于預防和/或治療朊病毒病的治療用途。
技術介紹
傳播性海綿狀腦病(TSE)是人類和動物的一組罕見的、致命的神經變性疾病，其特征在于，在中樞神經系統(CNS)中存在淀粉樣蛋白斑塊、神經膠質增生、空泡形成和由細胞凋亡引起的神經元死亡。目前，認為朊病毒是這些疾病的致病因子；它是一種由通常存在于腦細胞中的蛋白(PrPe)的非常規異常同種型(PrPse)組成的傳染性病原體，因為它對內源蛋白酶具有抗性，它會積累在CNS中。 因為該原因，TSE也稱作朊病毒病。朊病毒病可能以下述形式發生散發形式(sporadic form)，遺傳形式(與朊病毒蛋白基因(PRNP)內的突變有關)，和獲得形式(通過朊病毒的經口或醫源性傳播)。最常見的人朊病毒病是克雅病(CJD)。散發形式通常發生在70歲或以后，且具有通常較短的病程(平均4-6個月)，而繼承(遺傳)形式通常在更年輕的年齡開始，且具有更延長的病程。在人類中，朊病毒病發生在全世界，散發性疾病每年的發病率為大約1/106人口，而遺傳性疾病每年的發病率為1/107_8。一種影響年輕人(平均年齡26歲)的新型CJD稱作變體克雅病(vCJD)，其與消費來自受感染的牛BSE(牛海綿狀腦病)的受感染組織明顯相關。所有朊病毒病都是致命的，且仍不存在已經批準的能夠預防或逆轉所述疾病的藥物。以前的研發工作的一個具體焦點是，預防突觸毒性的β-淀粉樣蛋白(Αβ)肽在腦中的形成和它聚集成斑塊。由于蛋白錯誤折疊和淀粉樣蛋白在CNS中的沉積是朊病毒病和阿爾茨海默氏病共有的發病機制特征，提議用于治療后一種病的藥物(諸如Y-分泌酶抑制劑)也已經被提議用于治療朊病毒病。但是，由于它們對Notch-I蛋白的裂解的抑制活性，已經產生了對這類化合物的治療用途的安全性憂慮。在專利申請WO 2004/074232中，首次將用于治療阿爾茨海默氏病的1-(2-氟聯苯-4-基)_環丙烷羧酸的衍生物描述為諸如阿爾茨海默氏病等神經變性疾病的不同類別候選治療劑之一。具體地，已經發現化合物1_(3’，4’ - 二氯-2-氟聯苯-4-基)環丙烷羧酸會起Y分泌酶調節劑的作用。還已經用實驗代碼CHF 5074來表示它。在W02008/36733中，所述化合物被歸類在用于治療囊泡運輸障礙的眾多潛在治療劑中。現在已經發現，在用朊病毒病的致病因子實驗性地感染的小鼠的動物模型中，I-(3’，4’ - 二氯-2-氟聯苯-4-基)環丙燒羧酸(CHF 5074)會顯著地增加存活。因此，CHF 5074和密切相關的化合物可以有利地用于預防和/或治療朊病毒病，尤其是用于延遲散發的和/或獲得性的(飲食的和醫源性的)形式的朊病毒病的發作和/或減慢其進展。
技術實現思路
根據上述方面，本專利技術涉及用于預防和/或治療朊病毒病的通式(I)的化合物 v^cooh CrV· R(I)其中R表示I個或多個鹵素原子，所述鹵素原子可以彼此相同或不同，優選為氯。優選地，式⑴化合物是1-(3’ , 4’ - 二氣-2-氣聯苯-4-基)環丙燒竣酸，也以代碼CHF 5074為人所知。本專利技術也涉及通式(I)的化合物在生產藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療朊病毒病。在另一個方面，本專利技術也涉及多晶型物、其藥學上可接受的鹽和前藥的用途。在另一個方面，本專利技術提供了一種用于預防和/或治療患者的朊病毒病的方法，所述方法包括施用有效量的通式(I)的化合物，包括多晶型物、其藥學上可接受的鹽和前藥。附圖說明圖I顯示了腹膜內感染的且CHF 5074治療的動物相對于腹膜內感染的但是未治療的動物的存活概率。圖2顯示了通過腹膜內途徑(ip)治療的和未治療的受感染動物相對于對照動物的平均損害分布。圖3顯示了在用媒介物或CHF5074治療的、腹膜內感染的小鼠的小腦、海馬和頂葉皮層中的PrPse沉積的平均定量評分。柱指示通過免疫組織化學對PrPse染色的平均嚴重性評分。誤差棒表不平均值標準誤差。定義術語“朊病毒”表示一種小的蛋白性傳染性顆粒，它對調節核酸的處理滅活具有抗性。表述“由感染造成的朊病毒病”是指，朊病毒從飲食或在醫療操作(諸如外科手術、生長激素注射和角膜移植)以后進入體內。表述“由遺傳原因造成的朊病毒病”是指，明顯的遺傳性孟德爾法則(hereditarymendelian transmission)傳遞的疾病。在朊病毒病是遺傳形式的情況下,它看起來并不符合傳染性病原體。術語“鹵素原子”包括氟、氯、溴和碘。術語“多晶型物”表示，相同固體物質的不同的晶體結構。它們表現出不同的熔點、溶解度(其影響藥物的溶解速率，并從而影響它在體內的生物利用度)、X-射線晶體和衍射圖譜。表述“基本上純的多晶型物”表示這樣的樣品其中存在的一種多晶型物遠遠超過相同化合物的其它多晶型物，即相對于樣品中的化合物的總重量，其量超過75%、更優選地超過90%、甚至更優選地超過95%和最優選地超過99重量％。術語“前藥”表示這樣的物質其以無活性形式施用，然后在體內代謝成活性化合 物，以便優化吸收、分布、代謝和排泄。具體地，在本申請的上下文中，前藥用于提高CNS藥物水平，對通常作為限制因素的血腦屏障的穿透性較差。術語“預防”表示用于減少疾病的發生的用途。術語“治療”表示治療性處理，包括、但不限于姑息的、治愈的、緩解征狀的、減少征狀的、減慢進程的、延遲發作的治療。具體實施例方式本專利技術涉及用于預防和/或治療朊病毒病的通式⑴的化合物權利要求1.用于預防和/或治療朊病毒病的通式(I)的化合物或其多晶型物、藥學上可接受的鹽或前藥，2.根據權利要求I所述的化合物，其中所述鹵素原子是氯。3.根據權利要求2所述的化合物，所述化合物是1_(3’，4’- 二氯-2-氟聯苯-4-基)環丙烷羧酸(CHF 5074)。4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，所述化合物用于預防和/或治療人朊病毒病。5.根據權利要求4所述的化合物，其中所述疾病選自克雅病(CJD)、格-施-沙(GSS)綜合征、家族致命性失眠癥(FFI)以及庫魯和阿爾佩斯綜合征。6.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，所述化合物用于預防和/或治療動物朊病毒病。7.根據權利要求6所述的化合物，其中所述疾病選自羊瘙癢病、傳染性水貂腦病(TME)、慢性消耗性疾病(CWD)和牛海綿狀腦病(BSE)。8.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中，所述朊病毒病由感染造成。9.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中，所述朊病毒病是散發形式。全文摘要本專利技術涉及1-(2-氟聯苯-4-基)-環丙烷羧酸的衍生物用于預防和/或治療動物和人類的朊病毒病的治療用途。文檔編號A61K31/192GK102905701SQ201180025346 公開日2013年1月30日 申請日期2011年5月31日 優先權日2010年6月4日專利技術者B·P·艾姆畢姆伯, G·維勒緹, G·波利 申請人:奇斯藥制品公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：B·P·艾姆畢姆伯，G·維勒緹，G·波利，
申請(專利權)人：奇斯藥制品公司，
類型：
國別省市：