含酮洛芬的水基貼劑制造技術

提供了含有作為活性成分的酮洛芬的貼劑，其為具有酮洛芬的優異經皮吸收性和安全性、并且具有高保存穩定性的水性貼劑，特征在于含有酮洛芬、胺類和聚乙二醇，在膏體中酮洛芬的配合量為0.1～5重量%、胺類的配合量為0.5～10重量%、以及聚乙二醇的配合量為5～30重量%，特別地，應用二異丙醇胺作為胺類。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及含有酮洛芬作為活性成分的水基貼劑，具體地，涉及酮洛芬的主藥穩定性、以及經皮吸收性優異的水基貼劑。
技術介紹
含有具有抗炎癥活性的酮洛芬作為活性成分的水基貼劑是公知的。酮洛芬對水的溶解度低，因此，在配合于水基貼劑時，常常使用克羅米通、脂肪酸、脂肪酸酯、精油類、多元醇、表面活性劑等特定的溶解劑作為難溶性藥物溶解劑(專利文獻I和2)。但是，制備這些貼劑時，其制備方法中必須采用某些設計，具有制備中的生產效率差的基本缺點。 S卩，用于在溶解酮洛芬中使用的特定溶解劑一般為親脂性溶劑，在制備水基貼劑時，在添加這些溶劑時，如果不注意，則可能對貼劑的性質產生不利影響，所述影響為水溶性高分子化合物的不溶解或親脂性溶劑的分離等。另外，通常的水基貼劑中常常以高濃度配合甘油等多元醇，在配合的藥物是酮洛芬時，在具有羧酸基的酮洛芬與具有羥基的多元醇(例如甘油)、低級醇或甲醇等溶解劑之間，以作為水基貼劑的基質成分的有機酸、聚丙烯酸等弱酸為催化劑，在比較低的溫度下進行酯化反應，產生保存穩定性低的問題。為了解決該問題，提議將含有分子中具有羧酸基的酮洛芬的非留體消炎鎮痛劑分散在甘油和碳原子數3 30的二元醇中而使其穩定化(專利文獻3)。但是，即使在該專利文獻中記載的貼劑中，作為水基貼劑的基質的甘油是必須成分，因此考慮到長期穩定性時，擔心由于酯化反應而降低保存穩定性。另外，一般而言，如果藥物在貼劑中以分散狀態存在，保存穩定性增加但經皮吸收性降低，因此期望保存穩定性與經皮吸收性均好的水基貼劑。一方面，在一般的油基貼劑中配合的貼劑基質中，酮洛芬的溶解性常常是優異的，另外，通常用作酮洛芬的溶解劑的脂肪酸酯、精油類或克羅米通等通常與酮洛芬的相容性良好。因此，配合了酮洛芬的油基貼劑的經皮吸收性高，并且這些油基貼劑在不配合多元醇類時能夠維持其性質，因此能夠獲得酮洛芬的高穩定性。由于上述理由，一直以來進行了大量的涉及配合酮洛芬的油基貼劑的專利技術(專利文獻4和5)，在實際的藥品市場中，涉及這些油基貼劑的制品大量流通。但是，油基貼劑存在對皮膚的刺激性的問題，提供安全性更高的制品成為課題。現有技術文獻 專利文獻 專利文獻I特開昭58-083623號公報 專利文獻2特開昭61-275212號公報 專利文獻3特開2002-193793號公報 專利文獻4國際公開W093/04677號專利文獻5特開2004-43512號公報。
技術實現思路
專利技術要解決的課題 鑒于上述現狀，本專利技術的課題是提供含有酮洛芬作為活性成分的貼劑，其具有酮洛芬的優異經皮吸收性和安全性，并且具有高保存穩定性。本專利技術人為了解決相關課題進行了深入研究，結果發現，通過選擇對酮洛芬顯示出優異溶解性的溶劑即胺類作為主藥溶解劑，進一步地，將酮洛芬溶解在配合了與酮洛芬相互作用小的聚乙二醇的水基基質中，獲得顯示出酮洛芬的優異經皮吸收性、安全性和高保存穩定性的水基貼劑，從而完成本專利技術。解決課題的手段 因此，本專利技術的基本方案是以含有酮洛芬、胺類和聚乙二醇為特征的水基貼劑。更具體地，本專利技術為膏體(paste)中酮洛芬的配合量為O. I 5重量％、胺類的配合量為O. 5 10重量％、和聚乙二醇的配合量為5 30重量％的水基貼劑。最具體地，本專利技術為應用二異丙醇胺作為胺類的水基貼劑。專利技術效果 根據本專利技術，選擇胺類作為酮洛芬的溶解劑，在配合了聚乙二醇的水基基質中溶解酮洛芬，從而提供能夠使麗洛芬在水基基質中穩定溶解的水基貼劑。特別地，在本專利技術中在含有水溶性低的酮洛芬作為活性成分的水基貼劑中，將胺類、特別是二異丙醇胺作為酮洛芬的溶解劑，并將酮洛芬溶解在配合了與酮洛芬相互作用小的聚乙二醇的水基貼劑基質中，可以提供皮膚滲透性高、且皮膚刺激性低、進一步地主藥穩定性聞的含麗洛芬水基貼劑。在含酮洛芬水基貼劑中，胺類與聚乙二醇的組合是極度特異性的，因此，本專利技術提供的水基貼劑兼具以前的水基貼劑無法獲得的酮洛芬的優異經皮吸收性、安全性和高保存穩定性，其效果是顯著的。附圖說明圖I是顯示試驗例3中體外大鼠皮膚滲透性試驗的結果的圖。具體實施方案如上述，本專利技術的基本方案是以含有酮洛芬、胺類和聚乙二醇為特征的水基貼劑。以下，對于本專利技術進一步詳細說明。本專利技術提供的水基貼劑中，制劑中酮洛芬的配合量沒有特別限制，只要可以制備制劑即可，優選酮洛芬可以以相對于膏體總重量O. I 5重量％配合。更優選O. 5 2重量％。膏體中的酮洛芬含量不足O. I重量％時，酮洛芬的經皮吸收性不充分，另外，酮洛芬超過5重量％配合時，使用后不經皮吸收而在制劑中殘留的主藥成分增加，這是不優選的。本專利技術中使用的胺類一般常常作為水基貼劑中基質成分的pH調節劑使用，本專利技術中其作為難溶性酮洛芬的溶解劑而配合。使用的胺類例如可列舉，單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺等，特別優選二異丙醇胺。本專利技術提供的水基貼劑中胺類的配合量沒有特別限制，只要可以制備制劑即可，優選胺類可以以相對于膏體總重量為O. 5 10重量％、更優選I 5重量％的范圍進行配入口 ο膏體中的胺含量不足0.5重量％時，制劑中的酮洛芬的溶解不充分，結果恐怕產生結晶析出或經皮吸收性降低等不利的影響。一方面，胺超過10重量％配合時，制劑的pH過度上升，產生粘著力降低等對制劑 的性質不利的影響。本專利技術中，水基貼劑的基質中配合的聚乙二醇發揮酮洛芬的酯化抑制劑的作用。所述聚乙二醇的平均分子量優選為600以下，具體地為選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600的I種或2種以上的聚乙二醇。平均分子量為600以上的聚乙二醇不是優選的，因為其熔點高于40°C，在與本專利技術的水基貼劑配合時水溶性高分子等基質成分不能充分分散，可能出現未溶解的基質成分。使用的聚乙二醇的配合量沒有特別限制，只要可以制備制劑即可，優選聚乙二醇可以以相對于膏體總重量為5 30重量％、更優選10 20重量％的范圍進行配合。膏體中的聚乙二醇含量不足5重量％時，制劑中的酮洛芬的穩定性降低，另外，聚乙二醇超過30重量％時，制劑的性質受到影響，例如貼附時產生滴流，這不是優選的。本專利技術提供的水基貼劑中，可以使用用于通常的外用制劑中的各種基質成分，只要其不施加額外影響。這樣的基質成分沒有特別限定，例如可列舉，通常使用的聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、明膠等水溶性高分子化合物；甘油、丙二醇、1，3-丁二醇等多元醇類；氫氧化鋁、硫酸鋁鉀、甘氨酸鋁等交聯劑；高嶺土、氧化鈦等無機粉末；檸檬酸、依地酸鈉、酒石酸等pH調節劑；聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯單油酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氧化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚等表面活性劑；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等防腐劑；和純化水等。進一步地，根據需要，可以適當地適量添加吸收促進劑、抗氧化劑、增香劑、著色劑坐寸ο其中，優選將水溶性高分子化合物以I 30重量％、交聯劑以O. 01 5重量％、純化水以10 90重量％、無機粉末以O 20重量％范圍，各自配合在貼劑膏體成分中。另夕卜，必須根據前述聚乙二醇配合本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：谷和葉，
申請(專利權)人：帝國制藥株式會社，
類型：
國別省市：