本發(fā)明專利技術(shù)涉及呼吸紊亂的治療，具體涉及由病原性感染引起的呼吸紊亂和水腫的治療。尤其，本發(fā)明專利技術(shù)涉及治療呼吸紊亂的可口服施用的藥物組合物，并涉及這種治療的方法。本發(fā)明專利技術(shù)具體涉及由病毒，諸如流行性感冒病毒株感染引起的呼吸紊亂的治療。本發(fā)明專利技術(shù)不僅僅是治療呼吸疾病的止痛組合物和方法，也擴(kuò)展至用于治療多種疾病中表現(xiàn)的炎癥性疼痛的止痛組合物和方法。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】呼吸紊亂的治療本專利技術(shù)涉及呼吸紊亂(respiratory disorder)的治療,具體涉及病原性感染引起的呼吸紊亂和水腫的治療。具體地，本專利技術(shù)涉及治療呼吸紊亂的可ロ服施用的藥物組合物，并涉及這種治療的方法。本專利技術(shù)具體涉及由病毒感染引起的呼吸紊亂的治療，所述病毒諸如為流行性感冒病毒株，不僅僅包括現(xiàn)有病毒，也包括將來的病毒株、從現(xiàn)有病毒突變的衍生病毒株，所述病毒株可引起流行性感冒流行。本專利技術(shù)不僅僅是治療呼吸疾病的止痛組合物和方法，也擴(kuò)展至用于治療多種疾病中表現(xiàn)的炎癥性疼痛的止痛組合物和方法。呼吸疾病是用于呼吸系統(tǒng)疾病的術(shù)語，所述呼吸疾病包括上呼吸道和下呼吸道(諸如肺、胸膜腔、支氣管、氣管)疾病以及呼吸涉及的神經(jīng)和肌肉的疾病。呼吸疾病可以是溫和的并且是自限性的，諸如普通感冒，因此通常不需要治療便可治愈。但是，呼吸疾病也可以是威脅生命的，諸如細(xì)菌性或病毒性肺炎，因此就更容易受微生物感染影響的人(諸如非常年幼的、年老的、之前患有肺部病況的人和具有弱免疫系統(tǒng)的人)而言，可需要額外的護(hù)理和另外的治療。·呼吸疾病的治療取決于治療的具體疾病、疾病的嚴(yán)重性和患者。如可以使用抗生素一祥，接種可預(yù)防某些呼吸疾病。但是，病毒和真菌感染的發(fā)展以及人細(xì)菌病原體中耐抗微生物藥物性的出現(xiàn)逐漸成為世界范圍的問題。而且，因?yàn)榭咕鷦┑囊耄绕鋵?duì)于重要的病原體諸如E. coli和Staphylococcus spp而言,抗性的出現(xiàn)已變得越來越普遍。結(jié)果，有效的治療這種微生物并控制呼吸疾病正變成更大的挑戰(zhàn)。防御疾病對(duì)于所有動(dòng)物的存活是關(guān)鍵的，并且就該目的而言采用的機(jī)制是動(dòng)物的免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)是非常復(fù)雜的，并包括兩個(gè)主要部分(i)先天性免疫，和(ii)獲得性免疫。先天性免疫系統(tǒng)包括以非特異性方式保護(hù)宿主免遭入侵生物的感染的細(xì)胞和機(jī)制。參與先天性系統(tǒng)的白細(xì)胞包括吞噬細(xì)胞(諸如巨噬細(xì)胞)、嗜中性粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞等。在病原體進(jìn)入宿主之前，先天性系統(tǒng)就是完全起作用的。相比之下，獲得性系統(tǒng)僅僅在病原體進(jìn)入宿主之后啟動(dòng)，此時(shí)其發(fā)展對(duì)所述病原體特異性的防御。獲得性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞稱為淋巴細(xì)胞，其兩個(gè)主要分類是B細(xì)胞和T細(xì)胞。B細(xì)胞參與產(chǎn)生中和抗體，所述中和抗體在血漿和淋巴中循環(huán)并形成體液免疫應(yīng)答的一部分。T細(xì)胞在體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫中都起作用。活化T細(xì)胞或效應(yīng)T細(xì)胞有若干亞組，包括胞毒T細(xì)胞(⑶8+)和“輔助性” T細(xì)胞(⑶4+)，所述輔助性T細(xì)胞有稱為I型輔助性T細(xì)胞(Thl)和2型輔助性T細(xì)胞(Th2)的兩個(gè)主要類型。Thl細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫應(yīng)答，其應(yīng)答于抗原而參與巨噬細(xì)胞的活化并刺激各種細(xì)胞因子諸如IFNy、TNF-a和IL-12的釋放。這些細(xì)胞因子在獲得性免疫應(yīng)答和先天性免疫應(yīng)答中影響其他細(xì)胞的功能，并且導(dǎo)致微生物破壞。一般而言，Thl應(yīng)答對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體，諸如宿主細(xì)胞內(nèi)部出現(xiàn)的病毒和細(xì)菌更有效。而Th2應(yīng)答的特征在于釋放IL-4，這導(dǎo)致B細(xì)胞活化以制造中和抗體，導(dǎo)致體液免疫。Th2應(yīng)答對(duì)細(xì)胞外病原體，諸如位于宿主細(xì)胞外的寄生蟲和毒素更有效。因此，體液和細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答提供對(duì)抗入侵病原體的相當(dāng)不同的機(jī)制。本專利技術(shù)涉及用于治療呼吸道疾病的新穎組合物的開發(fā)。本專利技術(shù)具體涉及用于治療寬范圍的病毒感染(包括急性病毒感染諸如流行性感冒)和尤其是治療呼吸疾病以及由其引起的水腫的新穎療法的開發(fā)。盡管針對(duì)每種新病毒需要疫苗，但是，未接種的染上年度流感的大部分個(gè)體卻仍具有對(duì)新病毒某些程度的免疫保護(hù)。這是因?yàn)楫a(chǎn)生的新病毒的突變是較小的，并因此個(gè)體的之前存在的抗體應(yīng)答仍能提供針對(duì)新病毒的某種程度的保護(hù)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種之前存在的抗體應(yīng)答在降低受試者因?yàn)楦腥玖餍行愿忻凹膊《鴮?dǎo)致嚴(yán)重生病或死亡的可能性中起到重要的作用。當(dāng)個(gè)體之前存在的抗體應(yīng)答僅有非常少或沒有能力中和新流行性感冒病毒株時(shí)，個(gè)體將對(duì)該新菌株發(fā)展的天然細(xì)胞免疫應(yīng)答相對(duì)于抗體應(yīng)答占據(jù)優(yōu)勢(shì)并發(fā)展導(dǎo)致嚴(yán)重的肺病理學(xué)甚至死亡的不可控的炎癥性應(yīng)答。這是由于抗體在調(diào)制細(xì)胞免疫應(yīng)答和其相關(guān)的細(xì)胞因子免疫應(yīng)答中發(fā)揮的作用。通過許多不同類型的細(xì)胞ー些免疫細(xì)胞和ー些非免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，并且所述細(xì)胞因子決定參與抗病毒感染的免疫細(xì)胞的類型和増殖速度。在缺乏中和抗體應(yīng)答的情 況下，細(xì)胞免疫應(yīng)答的類型和水平以及因此產(chǎn)生的細(xì)胞因子環(huán)境都改變并明顯增加。該增加的細(xì)胞和細(xì)胞因子應(yīng)答可使個(gè)體發(fā)展嚴(yán)重的肺功能損傷(例如肺水腫)，在最嚴(yán)重的情況下導(dǎo)致死亡。已知數(shù)種細(xì)胞因子參與引起該問題。TNF-a、IL-12和IFN-Y是認(rèn)為起作用的3種最重要的細(xì)胞因子。Baumgarth 和 Kelso(J. Virol.，1996，70，4411-4418)報(bào)道 Thl 細(xì)胞因子、IFN-Y的中和作用可導(dǎo)致感染后肺組織中細(xì)胞滲透幅度的顯著降低，并提出IFN-Y可能參與調(diào)節(jié)發(fā)炎的肺中増加白細(xì)胞運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制。他們還推測(cè)IFN-Y影響呼吸道的局部細(xì)胞應(yīng)答，以及針對(duì)流行性感冒病毒感染的全身性體液應(yīng)答。在該研究的基礎(chǔ)上，本專利技術(shù)的專利技術(shù)人著手確定IFN-Y以及其他細(xì)胞因子(諸如TNF-a)的抑制是否是可能的，并且如果這樣，其是否可用于治療流行性感冒。在之前的實(shí)驗(yàn)中，專利技術(shù)人已經(jīng)使用體外研究表明某些化合物可有效用于降低受到以反映急性病毒感染的方式刺激的外周血單核細(xì)胞(PMBC)中IFN-Y和TNF-a的濃度。使用體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)，專利技術(shù)人也表明這些相同的化合物導(dǎo)致流行性感冒攻擊的小鼠中體重和存活率百分?jǐn)?shù)増加。他們因此推測(cè)在降低的IFN-Y和TNF-a濃度和在小鼠研究中看到的増加的存活率之間有直接聯(lián)系。因此，基于這些之前的發(fā)現(xiàn)，專利技術(shù)人接著決定使用體內(nèi)小鼠研究調(diào)查非留體類抗炎藥，諸如布洛芬對(duì)之前已用流行性感冒病毒激發(fā)的小鼠的作用。首先腹膜內(nèi)(I.P.)施用布洛芬至小鼠，并且如圖I和2中所顯示，專利技術(shù)人觀察到，較之對(duì)照小鼠，試驗(yàn)小鼠中對(duì)百分?jǐn)?shù)重量減輕或百分?jǐn)?shù)存活率沒有顯示任何正面作用。專利技術(shù)人因此重新配制與親脂性的藥物上可接受的載體組合的布洛芬，接著所述布洛芬被ロ服施用給試驗(yàn)小鼠。如圖3和4中所顯示的，使他們吃驚地，專利技術(shù)人觀察到，與腹膜內(nèi)施用的布洛芬相反，較之對(duì)照小鼠，以油配方ロ服施用的布洛芬對(duì)百分?jǐn)?shù)重量減輕和百分?jǐn)?shù)存活率產(chǎn)生正面作用。專利技術(shù)人還示出，使用親脂性的載體導(dǎo)致布洛芬在肺中的生物利用率提高，從而其可對(duì)流行性感冒激發(fā)的小鼠賦予其作用。專利技術(shù)人認(rèn)為他們最新的發(fā)現(xiàn)不僅限于布洛芬，并且認(rèn)為親脂性的藥物載體可用于改善用于治療呼吸紊亂的任何非甾體類抗炎藥的ロ服輸送。因此，本專利技術(shù)的第一方面提供ロ服施用藥物組合物，該組合物包含治療上有效量的非留體類抗炎藥(NSAID)或其衍生物，和包含脂質(zhì)和醇的藥物上可接受的載體，其中所述組合物用于治療呼吸紊亂。第二方面，提供預(yù)防、治療和/或緩解呼吸紊亂的方法，所述方法包括給需要這種治療的受試者ロ服施用藥物組合物，所述組合物包含治療上有效量的非留體類抗炎藥(NSAID)或其衍生物，和包含脂質(zhì)和醇的藥物上可接受的載體。第三方面，提供包含脂質(zhì)和醇的藥物上可接受的載體在可ロ服施用的藥物組合物中用于增加非留體類抗炎藥(NSAID)或其衍生物在受試者肺中的生物利用率的用途。令人吃驚地，與腹膜內(nèi)施用相反，當(dāng)以親脂性的配方ロ服施用布洛芬時(shí)，其顯示在治療流行性感冒引本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：威爾遜·卡帕羅斯·凡德烈，約翰·布魯，格雷戈里·斯德勒夫，羅賓·馬克·班尼斯特，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：比蔻匹亞有限公司，
類型：
國(guó)別省市：
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