本發(fā)明專利技術(shù)涉及新的IL-17抑制多肽、相應(yīng)融合蛋白、組合物及其醫(yī)藥用途。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】IL-17結(jié)合化合物及其醫(yī)藥用途本專利技術(shù)涉及新的IL-17抑制多肽、相應(yīng)的融合蛋白、組合物及其醫(yī)藥用途。
技術(shù)介紹
CD4+T細(xì)胞通過(guò)協(xié)助適應(yīng)性或先天性免疫系統(tǒng)的其它細(xì)胞而在指導(dǎo)免疫應(yīng)答中起重要作用。在早先研究中，鑒定了兩類⑶4+T細(xì)胞(Thl和Th2)。新近鑒定了⑶4+T細(xì)胞的新亞組，即Thl7譜系。Thl7細(xì)胞似乎進(jìn)化為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的分支，專門用于針對(duì)Thl或Th2免疫未完全涵蓋的胞外細(xì)菌以及一些真菌和微生物的增強(qiáng)的宿主保護(hù)。Thl7細(xì)胞是在發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞因子家族即IL-17家族(目前已知其包括6個(gè)成員(IL-17A-F))的背景下而鑒定的。IL-17(先前稱為CTLA-8)主要由Thl7細(xì)胞表達(dá)并且將其命名為IL-17A以表明它是該細(xì)胞因子家族的創(chuàng)建成員。IL-17成員與其它目前已知的哺乳動(dòng)物蛋白無(wú)序列同源性并且因此構(gòu)成不同的細(xì)胞因子家族。從IL-17F晶體結(jié)構(gòu)推導(dǎo) 出的IL-17家族成員的結(jié)構(gòu)特征表明，與許多細(xì)胞因子類似，每一家族成員可能作為同二聚體產(chǎn)生，但結(jié)構(gòu)相似性暗示可存在異二聚體。最近鑒定了由活化的人⑶4+T細(xì)胞表達(dá)的IL-17A和IL-17F的異二聚體，其通過(guò)IL-17RA/IL-17RC復(fù)合物進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Wright J. F等· (2008) J. of Immunol.，181，第 2799-2805 頁(yè))。對(duì)在慢性炎性過(guò)程中作為中心介質(zhì)(mediator)以及在若干類型的自身免疫病況(先前認(rèn)為這些是Thl介導(dǎo)的)中作為主要病原性效應(yīng)物的Thl7細(xì)胞的鑒定預(yù)示將出現(xiàn)新的治療方法(Weaver T 等.(2008) Annu. Rev. Immunol.，25，第 821-852 頁(yè))。事實(shí)上，促炎細(xì)胞因子IL-17主要由Thl7細(xì)胞表達(dá)并且在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者的滑液中以升高的水平存在，并且已顯示參與早期RA的發(fā)展。此外，IL-17是TNF-α和IL-I的強(qiáng)有力誘導(dǎo)物，后者主要導(dǎo)致受影響患者的骨侵蝕以及非常疼痛的后果(Lubberts E. (2008)Cytokine,41，第84-91頁(yè))。此外，IL-17的不適當(dāng)或過(guò)度產(chǎn)生與以下各種其他疾病和病癥的病理相關(guān)例如骨關(guān)節(jié)炎、骨植入物松弛、急性移植排斥(Antonysamy等.,(1999) J. Immunol, 162,第 577-584 頁(yè)；van Kooten 等· (1998) J. Am. Soc. Nephrol. , 9,第 1526-1534 頁(yè))、敗血病、胺毒性休克或內(nèi)毒素性休克、變態(tài)反應(yīng)、哮喘(Molet等.(2001) J. Allergy Clin. Immunol.,108,第 430-438 頁(yè))、骨丟失、牛皮癖(Teunissen 等.(1998) J. Invest. Dermatol, 111,第645-649 頁(yè))、局部缺血、系統(tǒng)性硬化病(Kurasawa 等.(2000) Arthritis Rheum. ,43,第2455-2463頁(yè))、中風(fēng)和其它炎性病癥。因此，抗-IL-17化合物具有作為抗炎劑的潛能，這是與許多體內(nèi)研究(其證明中和IL-17減輕炎性過(guò)程例如關(guān)節(jié)炎)一致的治療方法。例如，在關(guān)節(jié)炎的初期期間在免疫接種方案后啟動(dòng)的IL-17受體-IgGl-Fc融合蛋白對(duì)內(nèi)源性IL-17的早期中和抑制實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作(Lubberts等·(2001) J. Immunol. , 167,第1004-1013頁(yè))。此外，在動(dòng)物模型中在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎發(fā)作后，用中和抗-IL-17抗體的治療減少關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞和骨侵蝕(Lubberts 等· (2004) Arthritis and Rheumatism, 50 ;650_659)。組織學(xué)分析證實(shí)用抗-IL-17抗體治療后關(guān)節(jié)炎癥被抑制，并且系統(tǒng)性IL-6水平顯著降低。相比之下，使用表達(dá)鼠IL-17的腺病毒載體過(guò)表達(dá)系統(tǒng)性以及局部的IL-17，加速了膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)發(fā)作并且加劇了位點(diǎn)處的滑液炎癥(Lubberts等.(2001) J. Immunol.，167，第1004-1013頁(yè)以及 Lubberts 等.(2002)，Inf lamm. Res. 51,第 102-104 頁(yè))。雖然抗體通常用于分析、純化、診斷和治療目的，這是由于它們易于制備、對(duì)實(shí)際上任何所需靶抗原的高親和力和特異性，但它們?nèi)杂性S多嚴(yán)重缺點(diǎn)，例如需要復(fù)雜的哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)系統(tǒng)、依賴于二硫鍵穩(wěn)定性、一些抗體片段易于聚集、溶解度有限以及最后但并非最不重要的，它們(即使人源化時(shí))可引發(fā)非合乎需要的免疫應(yīng)答。結(jié)果，最近出現(xiàn)如下集中關(guān)注開(kāi)發(fā)小的球狀蛋白，將其作為用于產(chǎn)生新類別多用途的結(jié)合蛋白的支架。為產(chǎn)生多樣性和靶特異性，通常使具有合適生物物理性質(zhì)的蛋白框架的表面組分(例如胞外環(huán))組合地突變，用于產(chǎn)生蛋白質(zhì)文庫(kù)，以篩查目標(biāo)靶結(jié)合特異性(Binz，H. K.，和Pluckthun, A. (2005)Curr. Opin. Biotechnol. 16,459-469)。這些非免疫球蛋白-來(lái)源的結(jié)合劑統(tǒng)稱為“支架(scaffold) ” (Skerra A. (2000)J. Mol. Recognit. 13，167-187)。在過(guò)去的10至15年內(nèi)，已提出多于50種的不同蛋白支架，該領(lǐng)域最先進(jìn)的方法是(如 Gebauer M和 Skerra A. (2009) Curr Opinion in ChemicalBiology 13 :245-255中總結(jié)的)親合體(affibody)(基于葡萄球菌蛋白A的Z-結(jié)構(gòu)域)、Kunitz型結(jié)構(gòu)域、adnectin(基于人纖連蛋白的第10個(gè)結(jié)構(gòu)域)、anticalin(源自 脂質(zhì)運(yùn)載蛋白)、DARPin(源自錨蛋白重復(fù)序列蛋白)、avimer(基于多聚化的LDLR-A)、affitin(基于來(lái)自極端嗜熱古細(xì)菌的Sac7d)和源自人Fyn SH3結(jié)構(gòu)域的Fynomer。通常，SH3結(jié)構(gòu)域存在于多種參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白中(Musacchio等.(1994)Prog. Biophys. Mol. Biol. 61 ;283_297)。這些結(jié)構(gòu)域在蛋白質(zhì)內(nèi)不占據(jù)固定位置并且可獨(dú)立地表達(dá)和純化。目前已知存在多于1000種結(jié)構(gòu)域，其中有約300種人SH3結(jié)構(gòu)域(Musacchio A. (2003) Advances in Protein Chemistry. 61 ;211_268)。盡管 SH3 結(jié)構(gòu)域之間存在極大序列多樣性，但它們?nèi)抗灿斜Ｊ卣郫B由兩個(gè)反-平行β-片層形成的緊湊 β 桶(Musacchio A. (2003)Advances in Protein Chemistry. 61 ;211_268)。通常，SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合含有PXXP核心-結(jié)合基序的富含脯氨酸的肽(Ren等.(1993) Science259 ；1157-1161)，但也已描述了非常規(guī)SH3結(jié)合位點(diǎn)的實(shí)例(Kark_kainen等.(2006) EMBORep. 7 ; 186-191)。迄今為止大多數(shù)已測(cè)序的SH3結(jié)構(gòu)域的總長(zhǎng)為約60至65個(gè)氨基酸，但由于連接二級(jí)結(jié)構(gòu)的主要保守元件的環(huán)中的插入片段，它們中的一些可具有多達(dá)85個(gè)氨基酸(Ko本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D·格拉布洛夫斯基，M·賽拉斯梅爾科，F·穆?tīng)柪?/a>，S·S·布拉克，J·貝欽格，N·巴恩齊格，S·巴泰，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：科瓦根股份公司，
類型：
國(guó)別省市：
還沒(méi)有人留言評(píng)論。發(fā)表了對(duì)其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。