干擾素α受體1抗體及其用途制造技術

本發(fā)明專利技術提供結合IFNAR-1并且能夠抑制I型干擾素生物活性的分離的人單克隆抗體。也提供了包含本發(fā)明專利技術抗體的免疫偶聯物、雙特異性分子和藥物組合物。本發(fā)明專利技術還提供應用本發(fā)明專利技術的抗體抑制I型干擾素介導的疾病的生物活性的方法，包括應用本發(fā)明專利技術的抗體治療自身免疫病、移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法。

【技術實現步驟摘要】
干擾素α受體1抗體及其用途本申請是申請日為2005年6月20日、申請?zhí)枮?00580025034. 5、專利技術名稱為“干擾素α受體I抗體及其用途”的專利技術專利申請的分案申請。本申請要求2004年6月21目提交的美國臨時申請60/581，747的優(yōu)先權，該申請的全部內容在此引入作為參考。
技術介紹
I型干擾素(IFN) (IFN- α，IFN-β，IFN-ω，IFN- τ )是具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用的結構上相關的細胞因子的一個家族(Hardy等(2001)Blood 97 :473 ；Cutrone和Langer (2001) J. Biol. Chem. 276 :17140)。人IFNa基因座包括兩個亞家族。第一個亞家族由具有至少80%同源性的至少14個非等位基因和4個假基因組成。第二個亞家族，a II或ω，包括5個假基因和I個功能基因，它們顯示與IFNa基因有70%的同源性(Weissmann 和 Weber (1986) Prog. Nucl. Acid. Res. Mol. Biol. ,33 :251-300)。IFN α 的亞型具有不同的特定活性，但是它們具有相同的生物學譜(Streuli等(1981)Proc. Natl. Acad.Sci. USA78 :2848),并且具有相同的細胞受體(Agnet M.等，“ Interferon5” Ed. I. Gresserp. 1-22, Academic Press, London,1983)。干擾素β (IFN^ )由與IFNa基因有大約50%同源性的單基因編碼。Y干擾素是由活化的淋巴細胞產生的，與α/β干擾素沒有任何同源性，并且不與它們的受體反應。所有人I型干擾素都與細胞表面受體(IFNa受體，IFNAR)結合，IFNAR由兩個跨膜蛋白 IFNAR-I 和 IFNAR-2 組成(Uze 等(1990)Cell60 :225 ；Novick 等(1994)Cell 77 391)。IFNAR-I是IFNAR復合物的高親和力結合和特異性差異的關鍵(Cutrone (2001)，見上)。盡管各種I型IFN亞型的功能差異尚未確定，但是認為它們每一種都可能顯示不同的與IFNAR受體成分的相互作用，導致可能多樣化的信號傳導結果(Cook等(1996). J. Biol.Chem. 271 :13448)。特別是，使用IFNARl和IFNAR2突變形式的研究提示，α和β干擾素通過與相應鏈不同地相互作用，通過受體發(fā)出不同的信號(Lewerenz等(1998)J.Mol.Biol. 282 585)。早期對于I型IFN的功能研究集中于抗病毒感染的先天防御(Haller等(1981)J. Exp. Med. 154 199 ；Lindenmann 等(1981)Methods Enzymol. 78 :181)。但是最近的研究提示I型IFN為獲得性免疫應答中的強免疫調節(jié)細胞因子。特別是，已經顯示I型IFN有利于幼稚T細胞沿Thl途徑分化(Brinkmann等(1993) J. Exp. Med. 178 :1655)，增強抗體產生(Finkelman等(1991) J. Exp. Med. 174 :1179)，以及支持記憶T細胞的功能活性和存活(Santini，等(2000) J. Exp. Med. 191:1777 ;Tough 等(1996) Science 272:1947)。許多研究小組最近的研究提示，IFN-α可以增強樹突細胞(DC)的成熟或活化(Santini,等(2000)J. Exp. Med. 1911777 ；Luft 等(1998)J. Immunol. 1611947 ；Luft 等(2002) Int. Tmmunol. 14 :367 ；Radvanyi 等(1999) Scand. J. Immunol. 50 :499)。此外，已經描述了在許多自身免疫病中I型干擾素表達增加(Foulis等(1987) Lancet 2 :1423 ；Hooks等(1982)Arthritis Rheum 25 :396 ;Hertzog 等(1988)Clin. Tmmunol. ImmunopathoI. 48 192 ；Hopkins 和 Meager(1988)Cl in. Exp. Immunol.73 :88 ;Arvin 和 Mi IIer (1984)Arthritis Rheum. 27 :582)。對此研究最多的例子是胰島素依賴型糖尿病(IDDM)(Foulis (1987)，見上文)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) (Hooks (1982)，見上)，它們均與IFNa水平升高有關，以及類風濕性關節(jié)炎(RA) (Hertzog(1988), Hopkins和Meager (1988),Arvin和Miller (1984),見上文)，在該疾病中IFN-β可能起更重要的作用。而且，曾報道干擾素α給藥使牛皮癬和多發(fā)性硬化癥患者的所患疾病惡化，并且在以前沒有自身免疫病史的患者中誘發(fā)SLE樣綜合征。也顯示干擾素α在正常小鼠中誘發(fā)腎小球腎炎，并且加速NZB/W小鼠的自發(fā)性自身免疫病的發(fā)病。此外，IFN-α治療已經在某些病例中顯示導致不希望的副作用，包括發(fā)熱和神經紊亂。因此，存在抑制I型IFN活性可能對患者有益的病理性情況，并且需要有效抑制I型IFN活性的藥物。專利技術概述本專利技術提供結合IFNAR-I并且抑制I型干擾素、優(yōu)選多種I型干擾素的生物活性的分離的人單克隆抗體。而且，該抗體不與鼠抗-IFNAR-I抗體64G12結合相同的表位。 一方面，本專利技術涉及一種分離的人抗體或其抗原結合部分，其中該抗體特異性結合IFNAR-I并且表現一種或多種以下特性a)以I X IO^7M的Kd或更高的親和力結合IFNAR-I ；b)抑制多種I型干擾素的生物活性；c)在Daudi細胞增殖試驗中抑制IFN a 2b的活性；d)在Daudi細胞增殖試驗中抑制IFNco的活性；e)抑制IFNa 2b誘導的外周血單核細胞分泌IP-10 ；f)抑制IFNco誘導的外周血單核細胞分泌IP-IO ；g)抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡血漿介導的樹突細胞發(fā)育；和h)與鼠單克隆抗體64G12(ECACC登記號92022605)結合不同的表位。本專利技術優(yōu)選的抗體特異性結合人干擾素α受體1，并且以I X 10_8M的Kd或更高的親和力或IX 10_9M或5X ΙΟ,Μ更高的親和力或2X KTkiM或更高的親和力結合。一方面，本專利技術涉及一種分離的單克隆抗體或其抗原結合部分，其包含的重鏈可變區(qū)是人％4_34或5-51基因的產物或來源于該基因，其中該抗體特異性結合人干擾素a受體I。另一方面，本專利技術涉及一種分離的單克隆抗體或其抗原結合部分，其包含的輕鏈可變區(qū)是人Vk L18或A27基因的產物或來源于該基因，其中該抗體特異性結合人干擾素α受體I。另一方面，本專利技術涉及一種分離的人單克隆抗體或其抗原結合部分，其包含(a)是人Vh4_34或5_51基因的產物或來源于該基因的重鏈可變區(qū)；和(b)是人Vk L18或A27基因的產物或來源于該基因的輕鏈可變區(qū)；其中該抗體特異性結合人干擾素α受體I本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種特異性結合人干擾素α受體1(IFNAR？1)的分離的人單克隆抗體或其抗原結合部分，其中該抗體表現一種或多種以下特性：a)以1×10？7M的KD或更高的親和力結合IFNAR？1；b)抑制多種I型干擾素的生物活性；c)在Daudi細胞增殖試驗中抑制IFNα2b的活性；d)在Daudi細胞增殖試驗中抑制IFNω的活性；e)抑制IFNα2b誘導的外周血單核細胞分泌IP？10；f)抑制IFNω誘導的外周血單核細胞分泌IP？10；g)抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡血漿介導的樹突細胞發(fā)育；和h)與鼠單克隆抗體64G12(ECACC登記號92022605)結合不同的表位。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：約瑟芬·M·卡達雷爾利，艾莉森·威特，莫漢·斯里尼瓦桑，
申請(專利權)人：米德列斯公司，
類型：發(fā)明
國別省市：