本發明專利技術涉及抗-干擾素α的抗體，更具體地，本發明專利技術總體上涉及產生和特征鑒定對各種IFNα亞型具有廣泛反應活性的中和性抗-IFNα單克隆抗體。本發明專利技術還涉及這種抗-IFN-α抗體在診斷和治療與IFN-α表達增高有關的疾病，特別是自身免疫性疾病，如胰島素依糖性糖尿病(1DDM)和全身性紅斑狼瘡中的應用。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術總體上涉及中和性抗-1FN-α單克隆抗體的產生和特性鑒定，這些抗體對各種IFN-α亞型具有廣譜反應性。本專利技術還涉及這些抗-1FN-a抗體在診斷與治療與IFN-a的表達增加相關疾病，特別是自身免疫病如胰島素依賴型糖尿病(IDDM)和全身性紅斑狼瘡(SLE)中的應用。·相關技術的描述干擾素-a (IFN-a )雖然干擾素最初發現的是它們的抗病毒活性，但隨后的研究闡明了與這些強力細胞因子有關的多種調節活性。I型干擾素形成了一個細胞因子的古老家族，包括IFN- a , IFN- β , IFN- δ , IFN-ω 以及 IFN-τ (Roberts 等人，J.1nterferon CytokineRes. 18:805-816 )。他們由無內含子的基因編碼并且廣泛分布于脊椎動物中。其中IFN-β在靈長類和嚙齒類動物中由單一基因編碼，在小鼠和人體中各發現了 10種和15種以上的不同的IFN-a亞型。其他I型干擾素更有限，比如，豬的IFN-δ，牛和羊的IFN-τ，牛和人的IFN-ω。因此，人I型干擾素包括IFN-a家族中的多個成員，以及IFN-β和IFN-ω家族的單個成員。所有I型IFN看來都只結合一個受體，該受體含有至少兩個跨膜蛋白質。另一方面，II型干擾素由一個成員IFN-Y代表，并且結合一個獨特的受體。盡管所有的I型IFN，包括IFN- a，都顯示出抗病毒和抗增殖活性而因此有助于控制病毒感染和腫瘤(Lefevre 等人，Biochimie 80:779-788 ;Horton 等人，CancerRes.59:4064-4068 ；Alexenko 等人，J.1nterferon Cytokine Res. 17:769-779；Gresser, J. Leukoc. Biol. 61:567-574 )，但也有幾種自身免疫疾病與 IFN α的表達增加有關，最顯著的是胰島素依賴型糖尿病(IDDM)和全身性紅斑狼瘡(SLE)。I型糖尿病，也就是自身免疫性糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，是一種自身免疫疾病，該疾病的特征是自身反應性T淋巴細胞所引起的胰腺β細胞的選擇性破壞(Bach, EndocrRev. 15:516-542 ；Castano 和 Eisenbarth, Annu. Rev.1mmunol. 8:647-679 ;Shehadeh 和 Lafferty, Diabetes Rev. 1:141-151 )。IDDM的病理學非常復雜，涉及遺傳易感性宿主中的后生事件(可能是病毒感染)，胰腺β細胞和免疫系統之間的相互反應。許多細胞因子，包括IFN-α和IFN-Y，參與了人體與此病動物模型中的 IDDM 病理過程(Campbell 等人，J. Clin.1nvest. 87:739-742 ；Huang 等人，Diabetes44:658-664 ;Rhodes 和 Taylor, Diabetologia 27:601-603)。例如，已有報告說患IDDM病人的β細胞內存在胰Ifn-a mRNA表達和免疫反應性 IFN-a (Foulis 等人,Lancet 2:1423-1427 ;Huang 等人，同上；Somoza等人，J.1mmunol. 153:1360-1377 )。IFN-α表達與人胰島內主要組織相容性復合物(MHC) Ia類抗原的高表達有關(Foulis等人同上；Somoza等人同上)。在自身免疫性糖尿病的兩種嚙齒動物模型(易于患糖尿病的DPBB大鼠和鏈唑霉素處理的小鼠)中，胰島內Ifn-a mRNA的表達先于胰島炎和糖尿病(Huang等人，Immunityl:469-478)。此外攜帶雜合性人胰島素啟動子-1fn-α構建物的轉基因小鼠發生了伴有胰島炎的低胰島素血癥型糖尿病(Stewart等人，Science 260:1942-1946 )。看來胰島細胞在對潛在的致糖尿病性刺激如病毒的反應中局部表達·的IFN-α可激發胰島炎過程。與IFN-a作為始動因素的作用相一致，已顯示它能誘導人胰島內皮細胞產生細胞間粘附分子-1 (ICAM-1)和HLA Ia類分子，這會導致胰島炎時白細胞的滲入(Chakrabarti等人，J.1mmunol. 157:522-528 )。此外,通過誘導胰島內抗原呈遞細胞上的共刺激分子ICAM-1和B7. 2，IFN-α促進了 T細胞的激活(Chakrabarti等人，Diabetes 45:1336-1343 )。這些研究集合在一起表明β細胞早期表達IFN-α在自身免疫性糖尿病的啟動中可能是關鍵性的。雖然有許多報告提示IFN-γ涉及嚙齒動物模型中IDDM的發生，但是該細胞因子的表達與人IDDM之間相關性很差。只是在所選出的具有明顯淋巴細胞滲入胰島的一組患者的胰島中，可能發現表達IFN-γ的細胞。而在不按此標準所選的患者組中沒有發現IFN-γ表達與人IDDM之間的明顯關系。根據全身性紅斑狼瘡(SLE)病人IFN-a表達水平的增加，IFN-α也涉及SLE的病理過程(Ytterberg 和 Schnitzer, Arthritis Rheum. 25:401-406 ；Shi 等人，Br. J. Dermatol. 117:155-159 )。令人感興趣的是目前IFN-α正用于治療癌癥與病毒感染，如乙肝或丙肝病毒感染引起的慢性肝炎。與IFN-α水平增高激發自身免疫性的觀察相一致，已報道接受IFN-a治療的病人中自身免疫失調(如IDDM，SLE以及自身免疫性甲狀腺炎)的出現明顯增加。例如，研究表明長期使用IFN-a作為抗病毒療法會引起 IDDM(Waguri 等人，Diabetes Res. Clin. Pract. 23:33-36 ；Fabris 等人，J. Hepatol. 28:514-517 )或 SLE(Garcia-Porrua 等人，Clin. Exp.Rheumatol. 16:107-108 )。用IFN-α療法治療柯薩奇病毒B (CBV)感染，也與IDDM 的引起相關(Chehadeh 等人，J.1nfect. Dis. 181 :1929-1939 )。類似地，在用IFN-α治療的癌癥患者中有多個病例報告發現IDDM或SLE(Ronnblom等人，J.1ntern.Med.227:207-210 )。抗體療法隨著一些單克隆抗體(mAb)被批準于人體或者作后期臨床試驗考核，使用單克隆抗體作為治療劑已獲得了越來越多的接受。1986年美國食品和藥品署(FDA)第一個批準的mAb是用于治療同種異體移植物排斥的抗-CD3(0KT3)。此后，mAb領域的前進步伐大為加速，尤其是1994年起，導致另外7個mAb被批準用于人體治療。這些包括1994年用于治療冠狀血管成形術并發癥的ReoPro' 1997年用于預防同種異體移植物排斥反應的Zenapax (抗-⑶25), 1997年用于治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的Ritiixan (抗-⑶20)，1998年最初用于治療克羅恩氏病并且隨后在1999年用于治療類風濕性關節炎的Infliximab (抗-TNF-α )，1998年用于預防同種異體移植物排斥反應的Sim本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種抗IFN?α單克隆抗體，該抗體與至少IFN?α亞型：IFN?α1，IFN?α2，IFN?α4，IFN?α5，IFN?α8，IFN?α10和IFN?α21結合并中和其生物活性。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：A春塔拉帕伊，JK金，LG普雷斯塔，T斯圖爾特，
申請(專利權)人：基因技術股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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