本發(fā)明專利技術(shù)總體而言涉及用于合成顯像劑和其前體的多種方法和系統(tǒng)。這些方法可以展現(xiàn)出提高了產(chǎn)率，并且可以允許大規(guī)模合成顯像劑，包括含一種放射性同位素(例如18F)的顯像劑。本發(fā)明專利技術(shù)的不同實施方案可以用作傳感器、診斷工具等。在一些情形中，提供了用于對灌注(包括心肌灌注)進行評價的多種方法。本發(fā)明專利技術(shù)的合成方法也已經(jīng)合并到一個自動合成單元中，以對包含一種放射性同位素的顯像劑進行制備并且純化。在一些實施方案中，本發(fā)明專利技術(shù)提供了包含顯像劑1的新穎方法和系統(tǒng)，包括在受試者中進行顯像的多種方法，這些方法包括通過注射、輸注或任何其他已知的方法對受試者給予一種包含顯像劑1的組合物，并且使該受試者的所關(guān)注事件所在的區(qū)域顯像。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及用于合成顯像劑和其前體的多種系統(tǒng)、組合物、方法以及裝置。
技術(shù)介紹
線粒體是分布在大多數(shù)真核細胞的細胞溶質(zhì)中的微管確定膜性細胞器(membrane-enclosed organelle)。線粒體尤其集中在心肌組織中。復(fù)合體1( “MC-1”)是一種結(jié)合膜的蛋白質(zhì)復(fù)合物，具有46個不同的亞單位。這種酶復(fù)合體是三種能量轉(zhuǎn)換復(fù)合體之一，這些復(fù)合體構(gòu)成了哺乳動物線粒體中的呼吸鏈。這種NADH-泛醌氧化還原酶是大多數(shù)電子橫越呼吸鏈，最終使得氧還原成水的進入點(生物物理學(xué)季評(Q. Rev. Biophys.) 1992，25，253-324)。MC-I抑制劑的實例包括魚藤素、殺粉蝶霉素A、ubicidin-3、泡番蒸枝辛-I (rolliniastatin-1)、泡番蒸枝辛_2 (布拉他辛)、辣椒素、達蟥酮、芬普螨、阿米妥、MPP+、喹啉類以及喹諾酮類(BBA 1998，1364，222-235)。多項研究已經(jīng)顯示，中斷線粒體的正常功能可以有利地使某些化合物集中在線粒體中，并且因此集中在富含線粒體的心肌組織中。包括一個顯像部分(moiety)(例如18F)的化合物可以用于測定此類化合物累積現(xiàn)象，藉此為心肌灌注顯像提供有價值的診斷標記物。此外，這些化合物還可以用于診斷冠狀動脈疾病(CAD)。CAD是現(xiàn)代工業(yè)化國家中導(dǎo)致死亡的一個主要原因，并且以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有關(guān)在靜息狀態(tài)下和在應(yīng)激(鍛煉或藥理性冠狀血管擴張)期間局部心肌灌注的評價對于無創(chuàng)診斷CAD來說頗有價值。盡管已經(jīng)顯示，利用正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)進行心肌灌注顯像(MPI)在一些實施方案中優(yōu)于單光子發(fā)射計算機斷層攝影(SPECT)，但先前可供使用的PET心肌灌注示蹤劑限制了 PET MPI在臨床上的廣泛使用。已經(jīng)開發(fā)出幾種PET血流示蹤劑，如銣-82 (82Rb)氯化物、氮_13 (13N)氨以及氧-15(1 )水，并且已經(jīng)驗證這些示蹤劑可用于評價心肌灌注。13N和15O是由回旋加速器產(chǎn)生的同位素，具有短半衰期。因此，其使用局限于具有一個現(xiàn)場回旋加速器的設(shè)施。盡管82Rb是一種由發(fā)生器產(chǎn)生的示蹤劑，但它的半衰期短，發(fā)生器的成本高，并且不能結(jié)合踏旋器鍛煉進行研究，使得這種示蹤劑不適用于廣泛使用。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含18F的示蹤劑可潛在地作為顯像劑來應(yīng)用。雖然目前用于制備包含一個顯像部分的化合物的方法包括-氟化化學(xué)法，但許多方法集中在使用氟化鉀(KF)進行的親核性-氟化化學(xué)法。在特征上，這些方法通過例如碳酸鉀(K2CO3)與一種由回旋加速器產(chǎn)生的含物質(zhì)之間的陰離子交換來產(chǎn)生元素氟源，并且經(jīng)常需要加入氮雜-冠醚Kiyptofix 222 (4，7，13，16，21，24-六氧雜-I，10-二氮雜雙環(huán)-二十六烷)以增強反應(yīng)性。盡管這樣的方法適合于產(chǎn)生臨床數(shù)量，但其效率中等、需要純化以及實施過程復(fù)雜使得其可能不適于廣泛的商業(yè)應(yīng)用。因此，需要改良的方法、系統(tǒng)以及裝置來用于合成顯像劑。專利技術(shù)概述從廣義上講，本專利技術(shù)提供用于合成顯像劑和其前體的多種方法、作為顯像劑前體的多種化合物以及其使用方法。在一個方面中，本專利技術(shù)提供一種合成顯像劑的方法，該顯像劑包含以下化學(xué)式權(quán)利要求1.ー種合成顯像劑的方法，該顯像劑包含以下化學(xué)式2.ー種用于對化合物進行18F標記的方法，該化合物包含以下化學(xué)式3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該含磺酸酯基的基團是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1，2_環(huán)硫酸酷基。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中R1是ー個甲基、こ基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該產(chǎn)物包含以下化學(xué)式6.—種用于合成顯像劑的前體的方法，包括 使ー種包含化學(xué)式(III)的化合物7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中使該化合物與該親核試劑反應(yīng)是在ー種堿存在下發(fā)生。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該堿是ー種金屬或金屬鹽。9.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中使該化合物與該親核試劑反應(yīng)是在ー種催化劑存在下發(fā)生。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該催化劑是ー種四烷基碘化銨。11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中W 是-O (CH2)-； R1是叔丁基； R2是氯離子；并且 R3是被ー個離去基團取代的烷基。12.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該包含化學(xué)式(III)的化合物包含以下結(jié)構(gòu)13.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該前體包含以下結(jié)構(gòu)14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中R1是叔丁基；并且R2是Cl。15.如權(quán)利要求6所述的方法，另外包括 使ー種包含化學(xué)式(IV)的化合物16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中使該包含化學(xué)式(IV)的化合物反應(yīng)是在一種鹵化試劑存在下進行。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該鹵化試劑是一種溴化試劑。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該溴化試劑是三溴化磷、ニ溴吡錠、或四溴化碳與三苯基膦的組合。19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中W 是-O (CH2)-； R1是叔丁基； R2是氯離子；并且 R4是被羥基取代的烷基。20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該包含化學(xué)式(IV)的化合物包含以下結(jié)構(gòu)21.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該產(chǎn)物包含以下結(jié)構(gòu)22.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中R1是叔丁基，并且R2是Cl。23.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該包含化學(xué)式(IV)的化合物是通過使多種前體化合物醚化來形成，這些前體化合物包含化學(xué)式(IVa)和(IVb)24.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該包含化學(xué)式(IV)的化合物是通過使多種化合物醚化來形成，這些化合物包含以下化學(xué)式25.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該包含化學(xué)式(IV)的化合物是通過使多種前體化合物醚化來形成，這些前體化合物包含化學(xué)式(IVa)和(IVd)26.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該包含化學(xué)式(IV)的化合物是通過使多種化合物醚化來形成，這些化合物包含以下化學(xué)式27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中醚化包括使這些前體化合物在ー種堿存在下反應(yīng)。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該堿包含ー個碳酸根離子。29.如權(quán)利要求25到28中任何一項所述的方法，其中R5是鹵離子；并且 R6和R7各自為經(jīng)過取代的烷基。30.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該包含化學(xué)式(IV)的化合物是通過使多種前體化合物醚化來合成，這些前體化合物包含以下化學(xué)式31.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該包含化學(xué)式(IV)的化合物是通過使多種化合物醚化來合成，這些化合物包含以下化學(xué)式32.如權(quán)利要求24或25所述的方法，其中 R5是羥基； R6是ー個含羰基的基團；并且 R7是ー個經(jīng)過取代的烷基。33.如權(quán)利要求24或25所述的方法，其中 R5是羥基； R6是ー個酯基；并且 R7是被ー個離去基團取代的烷基。34.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該包含化學(xué)式(IV)的化合物是通過使多種化合物醚化來合成，這些化合物包含以下化學(xué)式35.如權(quán)利要求34所述的方法，另外包括使該產(chǎn)物暴露于ー種還原劑以將其酯基轉(zhuǎn)化成一種醇的操作。36.一種用于合成顯像劑的方法，包括 使一種顯像劑前體與一種氟離子物質(zhì)和ー種銨鹽在一定條件下接觸，這些條件使得該氟離子物質(zhì)置換離去基團，產(chǎn)生包含該氟本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：RR切薩蒂，EH基斯曼，J萊茲沃斯基，HS拉德克，JF卡斯特納，E蒙格奧，DD茲丹基維奇，RW西格勒，M德文，
申請(專利權(quán))人：蘭休斯醫(yī)療成像公司，
類型：
國別省市：
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