本發明專利技術一般性地涉及可抑制DAGLα和/或β活性的化合物、包含這種化合物的組合物和抑制DAGLα和/或β活性的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術一般性地涉及可抑制DAGL α和/或β活性的化合物、包含這種化合物的組合物和用于抑制DAGLa和/或β活性的方法。
技術介紹
ニ酰基甘油脂酶是水解ニ酰甘油以形成內源性大麻素2-花生四烯基甘油(2-AG)的酯酶(J Cell Biol 2003;163:463-8)。該酶存在兩種同エ型，即DAGL α和DAGL β。DAGLa主導性地遍及CNS表達，有限地表達在外周中，而DAGLβ主導性地表達在外周中(J Cell Biol 2003;163:463-8)。免疫組織化學研究已經證實，DAGL a局限于突觸后，與它在生成2-AG中的作用一致，其充當逆行信使，激活包括CBl的突觸前大麻素受體(JNeurosci2007 ；27(14) :3663-3676, PLoS August 2007；8 e709)。與對DAGL a和DAGLP提出的在內源性大麻素合成中作為關鍵酶的角色一致，缺乏DAGL a表達的基因修飾的小鼠(BMS，Lexicon)呈現降低的2_AG組織濃度。另外，DAGL a敲除動物在與人類疾病相關的動物模型中呈現出多種表型。例如，在預測情感障礙活性的模型中，DAGL a-/-動物呈現抗焦慮和抗抑郁表型。DAGL a-/-動物也耐受膳食引起的肥胖，具有降低的食物攝取。這些動物也呈現降低的體重、體脂、對疼痛的敏感度和改善的認知能力，從而證實對所述酶廣泛的治療潛カ。基于這些數據和DAGL酶在內源性大麻素合成中的角色，抑制DAGL a和/或β活性的化合物預期在治療精神分裂癥、精神病、雙相型障礙、抑郁癥、焦慮癥、疼痛、認知缺損、糖尿病、肥胖、脂肪肝、血脂異常和其它相關病癥中具有治療有效性。目前，唯一報道的DAGL抑制劑是化學反應性分子，其由于缺乏選擇性被認為具有有限的功效(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008)，18 (22)，5838-5841)。
技術實現思路
在第一方面，本專利技術提供式(I)化合物或其可藥用鹽，權利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽，2.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R3與它們連接的碳原子一起形成3-至5-元的任選含有氧原子的碳環。3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中Ar1為萘基。4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R1為鹵素以及Ar2為氫。5.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中Ar1為6.權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R1為鹵素以及Ar2為氫。7.權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R1為氫以及Ar2為任選取代有兩個鹵素基團的苯基。8.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中Ar1為取代有0、1或2個基團的苯基，所述基團選自燒基、齒素、齒代燒氧基、燒氧基和氰1基。9.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R1為鹵素以及Ar2為氫。10.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R1為氫以及Ar2選自苯基、嘧啶基和噻唑基，其中所述苯基、嘧啶基和噻唑基取代有0、1或2個基團，所述基團獨立選自烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素。11.化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自 2-(N-(I-(4-溴苯基)環丁基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-Ν-(1-(4-(嘧啶-5-基)苯基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；2-(N-(l-(2/，4' -二氯聯苯-4-基)環丁基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (4- (二氟甲氧基)-N-(I-(2，-甲氧基聯苯-4-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(2' _(三氟甲氧基)聯苯-4-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(3,4-二氯-N-(I-(2' A1 _ 二氯聯苯-3-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3-溴苯基)環丁基)_3，4-二氯苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(3，4-二氯-N-(I-(2'-甲氧基聯苯-3-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-基)苯基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (N- (I- (3' , 5 ' _ 二氯聯苯-3-基)環丁基)-2, 2-二甲基色滿-6-橫酸基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(聯苯-3-基)環丁基)_2，2-二甲基色滿-6-磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(聯苯-4-基)環丁基)-4- (二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(4'-氯聯苯-4-基)環丁基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(4'-甲氧基聯苯-4-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-Ν-(1-(2'-甲基聯苯-4-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(3'-氯聯苯-4-基)環丁基)-4- (二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (4- (二氟甲氧基)-N-(I-(3，-甲氧基聯苯-4-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-( 二氟甲氧基)-N-(I-(2' _(三氟甲基)聯苯-4-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2- (N-(I-(2，-氯聯苯-4-基)環丁基)-4- (二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸；2- (4- ( 二氟甲氧基)-N-(I-(2，-氟聯苯-4-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸；2-(N-(I-(5'-氯-2'-甲氧基聯苯-4-基)環丁基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3' ,5' - 二氯聯苯-3-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(2-氯-N-(I-(3' , 5' _ 二氯聯苯-3-基)環丁基)苯基橫酸基氨基)乙酸； 2-(3-氯-N-(I-(3' , 5' _ 二氯聯苯-3-基)環丁基)苯基橫酸基氨基)乙酸； 2- (4-氯-N- (I- (3'，5' - 二氯聯苯-3-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(2-氰基-N-(I-(3' ,5' - 二氯聯苯-3-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(3-氰基-N-(I-(3' ,5' - 二氯聯苯-3-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4-氰 基-N-(I-(3'，5' -二氯聯苯-3-基)環丁基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3'，5' -二氯聯苯-3-基)環丁基)-2-甲氧基苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(3'，5' -二氯聯苯-3-基)環丁基)-3-甲氧基苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(I-(4-溴苯基)環戊基)_2，2-二甲基色滿-6-磺酰基氨基)乙酸；2-(N-(l-(3'，5' -二氯聯苯-4-基)環戊基)-2，2-二甲基色滿-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(3-(3'，5' -二氯聯苯-4-基)四氫呋喃-3-基)-2，2-二甲基色滿-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(Ν-(1-(3/ ,5' - 二氯聯苯-3-基)環丙基)-4-( 二氟甲氧基)苯基磺酰基氨基)乙酸； 2-(4本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：LS查帕克，鄭曉帆，丁敏，胡雙華，黃雅忠，RG金特爾斯，
申請(專利權)人：百時美施貴寶公司，
類型：
國別省市：
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