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    苯基喹唑啉類PI3Kδ抑制劑制造技術(shù)

    技術(shù)編號(hào):8127787 閱讀:213 留言:0更新日期:2012-12-26 22:52
    本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及通式(I)所示的苯基喹唑啉類PI3Kδ抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物,其中X1、X2、X3、X4、Y、Z、B、W、R1、R2如說(shuō)明書中所定義;本發(fā)明專利技術(shù)還涉及這些化合物的制備方法,含有這些化合物的藥物制劑,以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防炎性疾病或腫瘤的藥物中的用途。

    【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

    本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
    ,具體涉及苯基喹唑啉類ΡΙ3Κδ抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物、,這些化合物的制備方法,含有這些化合物的藥物制劑,以及這些化合物在制備治療炎性疾病或腫瘤的藥物中的用途。
    技術(shù)介紹
    腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因子作用下,引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)改變,導(dǎo)致基因表達(dá)失常,細(xì)胞異常增殖而形成的新生物。腫瘤細(xì)胞失去正常生長(zhǎng)調(diào)節(jié)功能,具有自主或相對(duì)自主生長(zhǎng)能力,當(dāng)致瘤因子停止后仍能繼續(xù)生長(zhǎng),大量消耗人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時(shí),癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長(zhǎng)繁殖,并釋放出多種毒素,導(dǎo)致人體銷售、貧血、臟器功 能受損至死亡。腫瘤治療的方法,主要包含三個(gè)方面藥物治療、手術(shù)治療和放射治療。由于手術(shù)治療、放射治療難以徹底根除腫瘤,而且對(duì)中晚期腫瘤病人作用不明顯,因此藥物治療在腫瘤治療中的地位越來(lái)越明顯。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物無(wú)法區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞,常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,靶向藥物以癌細(xì)胞作為特異性靶點(diǎn),能準(zhǔn)確的作用于腫瘤,極大的提高了治療水平,并減輕了不良反應(yīng)率,例如使晩期大腸癌的中位生存時(shí)間增加66. 7%,晩期乳腺癌的治療有效率提高71. 3%。由于各制藥公司對(duì)靶向類抗腫瘤藥的研制加速,再加上市場(chǎng)對(duì)這一類別的抗腫瘤藥需求強(qiáng)勁,分子靶向藥物已經(jīng)成為了全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)中增長(zhǎng)最快的単元。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)信號(hào)傳導(dǎo)途徑是人類癌癥中最高度突變的系統(tǒng)之一,PI3K信號(hào)傳導(dǎo)也是人類多種其他疾病中的關(guān)鍵因素,PI3K信號(hào)傳導(dǎo)參與多種病癥,包括變應(yīng)性接觸性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發(fā)性硬化、哮喘、涉及糖尿病并發(fā)癥的障礙和心血管系統(tǒng)的炎性并發(fā)癥如急性冠脈綜合征。PI3K是獨(dú)特和保守的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員,其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’ -OH。PI3K家族包含具有不同底物特異性、表達(dá)模式和調(diào)節(jié)方式的15種激酶。I類ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、ρ110δ、pllOy)通常通過(guò)酪氨酸激酶或者G蛋白偶聯(lián)受體活化以產(chǎn)生PIP3,而PIP3結(jié)合下游效應(yīng)物如Akt/roKl途徑、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效應(yīng)物。II類和III類PI3K通過(guò)合成PI (3)P和PI (3,4)P2在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PIKK是控制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白激酶(mTORCl)或者監(jiān)視基因組完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK 和 hSmg-1)。在多種疾病和生物過(guò)程中涉及I類PI3K的δ亞型。ΡΙ3Κ δ主要在造血細(xì)胞包括白細(xì)胞如T細(xì)胞、樹突細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。在哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)功能如T細(xì)胞功能、B細(xì)胞活化、肥大細(xì)胞活化、樹突細(xì)胞功能和嗜中性粒細(xì)胞活性中必不可少的涉及ΡΙ3Κδ。由于ΡΙ3Κδ在免疫系統(tǒng)功能中必不可少的作用,ΡΙ3Κδ也參與多種與異常免疫相應(yīng)相關(guān)的疾病,例如變態(tài)反應(yīng)、炎性疾病、炎癥介導(dǎo)的血管發(fā)生、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫系統(tǒng)疾病如狼瘡、哮喘、氣腫和其他呼吸道疾病。PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游介質(zhì)包括Akt和雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(mTOR)。Akt具有結(jié)合PIP3的血小板白細(xì)胞C激酶底物同系(PH)結(jié)構(gòu)域,其中與PIP3的結(jié)合導(dǎo)致Akt激酶的活化。Akt硫酸化多種底物,并且是PI3K對(duì)于多種細(xì)胞相應(yīng)的核心下游效應(yīng)物。Akt的ー種重要功能是通過(guò)磷酸化 TSC2和其他機(jī)制增強(qiáng)mTOR的活性。mTOR是與PI3K家族脂質(zhì)激酶相關(guān)的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR參與很多種生物過(guò)程,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞増殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和存活。已經(jīng)在多種類型的癌癥中報(bào)告了 mTOR途徑的失調(diào)。mTOR是整合生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯、營(yíng)養(yǎng)攝取、自嗜和線粒體功能的多功能激酶。因此,激酶,特別是PI3K,是藥物開發(fā)的主要靶標(biāo)。Intellikine 專利 W02009088990 和 Icos 專利 US6667300 中,均報(bào)道了 PI3K δ 抑制劑在腫瘤和炎癥治療中的有效性。目前,暫無(wú)ΡΙ3Κδ抑制劑類藥物上市,因此,需要研發(fā)更多的ΡΙ3Κ δ抑制劑結(jié)構(gòu)類型,選擇有效性和安全性較好的化合物,用于癌癥和炎癥的治療。
    技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
    本專利技術(shù)的具體技術(shù)方案如下通式(I)所示的化合物、其氘代物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體O zX、/R1X3N X、/r2 X1 Y Z~f B \_w、ノ( I )其中X1,X2,X3,X4,Y 分別獨(dú)立的為 N,或 CR3,R3 為氫,氨基,-N(Ra) 2,-NH(Ra),氰基,鹵素,三氟甲基,CV6烷基,C1^6烷氧基,C2_6烯基,C2_6炔基,3-14元環(huán)烷基,6-14元芳基,3-14元雜環(huán)基,7-12元螺環(huán)基,或7-12元橋環(huán)基;R1 為(I)氫,(2) C^6 燒基,C2_6 稀基,C2_6 塊基,(S)-(P1)In-L-(P2)Ii-A, A 代表 3-14 兀環(huán)燒基、6-14 兀芳基、3-14 兀雜環(huán)基、7-12元螺環(huán)基、7-12元橋環(huán)基,且A可以進(jìn)一歩被I 3個(gè)Rb取代,L代表共價(jià)鍵、_0-、-N (Ra) -、-C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) N (Ra) -、-C (S) N (Ra) -、-SO2-、-SO2N (Ra) -、-S (0)-、-S(O)N(Ra)-, P1和P2分別獨(dú)立的為CV6烷基,m和η分別獨(dú)立的為O或I ;Ra代表氫,C1^烷基,C2_6烯基,C2_6炔基,3-14元環(huán)烷基、6_14元芳基,3_14元雜環(huán)基,7-12元螺環(huán)基,或7-12元橋環(huán)基;Rb為齒素,氨基,羥基,羧基,氰基,氨基磺?;被柞;珻1^6烷基,CV6烷氧基,鹵代(V6烷基,南代C^6烷氧基,羥基(V6烷基,氨基C^6烷氧基,羧基CV6烷基,氨基甲酰基(V6烷基,C1^6烷基胺基、ニ((^6烷基)胺基、CV6烷基羰氧基、C1^6烷氧基羰基、C1^6烷基羰基,C2_6烯基,C2_6炔基,3-14元環(huán)燒基,6-14元芳基,3-14元雜環(huán)基,7-12元螺環(huán)基,或7_12元橋環(huán)基;Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵,-O-, -S-, -C (R4’ R4)-或_N(R4)-,且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋,Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位;R4, R4’分別獨(dú)立的為氫,C1^6烷基,或3-14元環(huán)烷基;環(huán)B為3-8元單環(huán)環(huán)烷基,或3-8元單雜環(huán)基;R2為氫,或未被取代或被至少ー個(gè)Re取代的C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、3-14元環(huán)燒基、6-14元芳基、3-14元雜環(huán)基、7-12元螺環(huán)基、7_12元橋環(huán)基;Rc為齒素,氨基,羥基,羧基,氰基,氨基磺?;被柞;?,C1^6烷基,CV6烷氧基,鹵代(V6烷基,·南代C^6烷氧基,羥基(V6烷基,氨基C^6烷氧基,羧基CV6烷基,氨基甲?;?V6烷基,C1^6烷基胺基、ニ((^6烷基)胺基、CV6烷基羰氧基、C1^6烷氧基羰基、C1^6烷基羰基,CV6烷基羰基,C2_6烯基,C2_6炔基,3-14元環(huán)烷基,6-14元芳基,3-14元雜環(huán)基,7-12元螺環(huán)基,或7-12元橋環(huán)基。優(yōu)選為其中X1,X2,X3,X4,Y 分別獨(dú)立的為 N,或本文檔來(lái)自技高網(wǎng)
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    【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
    通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物:其中X1,X2,X3,X4,Y分別獨(dú)立的為N,或CR3,R3為氫,氨基,?N(Ra)2,?NH(Ra),氰基,鹵素,三氟甲基,C1?6烷基,C1?6烷氧基,C2?6烯基,C2?6炔基,3?14元環(huán)烷基,6?14元芳基,3?14元雜環(huán)基,7?12元螺環(huán)基,或7?12元橋環(huán)基;R1為(1)氫,(2)C1?6烷基,C2?6烯基,C2?6炔基,(3)?(P1)m?L?(P2)n?A,A代表3?14元環(huán)烷基、6?14元芳基、3?14元雜環(huán)基、7?12元螺環(huán)基、7?12元橋環(huán)基,且A可以進(jìn)一步被1~3個(gè)Rb取代,L代表共價(jià)鍵、?O?、?N(Ra)?、?C(O)?、?C(O)O?、?C(O)N(Ra)?、?C(S)N(Ra)?、?SO2?、?SO2N(Ra)?、?S(O)?、?S(O)N(Ra)?,P1和P2分別獨(dú)立的為C1?6烷基,m和n分別獨(dú)立的為0或1;Ra代表氫,C1?6烷基,C2?6烯基,C2?6炔基,3?14元環(huán)烷基、6?14元芳基,3?14元雜環(huán)基,7?12元螺環(huán)基,或7?12元橋環(huán)基;Rb為鹵素,氨基,羥基,羧基,氰基,氨基磺酰基,氨基甲?;?,C1?6烷基,C1?6烷氧基,鹵代C1?6烷基,鹵代C1?6烷氧基,羥基C1?6烷基,氨基C1?6烷氧基,羧基C1?6烷基,氨基甲?;鵆1?6烷基,C1?6烷基胺基、二(C1?6烷基)胺基、C1?6烷基羰氧基、C1?6烷氧基羰基、C1?6烷基羰基,C2?6烯基,C2?6炔基,3?14元環(huán)烷基,6?14元芳基,3?14元雜環(huán)基,7?12元螺環(huán)基,或7?12元橋環(huán)基;Z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵,?O?,?S?,?C(R4’R4)?或?N(R4)?,且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵時(shí),Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位;R4,R4’分別獨(dú)立的為氫,C1?6烷基,或3?14元環(huán)烷基;環(huán)B為3?8元單環(huán)環(huán)烷基,或3?8元單雜環(huán)基;R2為氫,或未被取代或被至少一個(gè)Rc取代的C1?6烷基、C2?6烯基、C2?6炔基、3?14元環(huán)烷基、6?14元芳基、3?14元雜環(huán)基、7?12元螺環(huán)基、7?12元橋環(huán)基;Rc為鹵素,氨基,羥基,羧基,氰基,氨基磺酰基,氨基甲酰基,C1?6烷基,C1?6烷氧基,鹵代C1?6烷基,鹵代C1?6烷氧基,羥基C1?6烷基,氨基C1?6烷氧基,羧基C1?6烷基,氨基甲 ?;鵆1?6烷基,C1?6烷基胺基、二(C1?6烷基)胺基、C1?6烷基羰氧基、C1?6烷氧基羰基、C1?6烷基羰基,C1?6烷基羰基,C2?6烯基,C2?6炔基,3?14元環(huán)烷基,6?14元芳基,3?14元雜環(huán)基,7?12元螺環(huán)基,或7?12元橋環(huán)基。FSA00000524314700011.tif...

    【技術(shù)特征摘要】
    1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物2.如權(quán)利要求I所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 其中 X1,X2,X3,X4,Y分別獨(dú)立的為N,或CR3,R3為氫,氨基,-N(Ra)2, -NH(Ra),氰基,鹵素,三氣甲基,C1^燒基,或(V6燒氧基;R1為 (l)-L-A,A代表6-14元芳基、3-14元不飽和或部分飽和的雜環(huán)基、7_12元螺環(huán)基,且A可以進(jìn)ー步被I 3個(gè)Rb取代,L代表共價(jià)鍵、-O-、-N(Ra) -、-C (O) -、-C (O) O-、-C (O)N (Ra)-、-SO2-、-SO2N (Ra)-; Ra代表氫,CV6烷基,3-8元單環(huán)環(huán)烷基,苯基,或3-8元單雜環(huán)基; Rb為鹵素,氨基,羥基,羧基,氰基,氨基磺?;?,氨基甲?;?,CV6烷基,C1^6烷氧基,氟代C1-S燒基,氣代Ci_6燒氧基,輕基Ci_6燒基,氣基Ci_6燒氧基,竣基(V6燒基,或氣基甲酸基(V6燒基; z、W分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、-O-, -S-, -C (R4’ R4)-或-N (R4) _,且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵時(shí),Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位; R4,R4’分別獨(dú)立的為氫,或CV6烷基; 環(huán)B為3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基,或3-8元飽和單雜環(huán)基; R2為未被取代或被至少ー個(gè)K取代的8-11元不飽和或部分飽和的稠雜環(huán)基; Rc為鹵素,氨基,羥基,羧基,氰基,氨基磺酰基,氨基甲酰基,CV6烷基,C1^6烷氧基,氟代C1-S燒基,氣代Ci_6燒氧基,輕基Ci_6燒基,氣基Ci_6燒氧基,竣基(V6燒基,或氣基甲酸基(V6燒基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其氘代物 其中 X1,X2,X3,X4分別獨(dú)立的為CR3,Y為N,R3為氫,氨基,鹵素,三氟甲基,CV4烷基,或CV4燒氧基; R1為 (l)-L-A, A代表苯基、萘基、3-8元不飽和或部分飽和的單雜環(huán)基,且A可以進(jìn)ー步被I 3個(gè)Rb取代,L代表共價(jià)鍵、-O-、-N(Ra)-; Ra代表氫,或CV4烷基; Rb為齒素,氣基,輕基,竣基,氰 基,氣基橫酸基,氣基甲酸基,C^4燒基,Cu燒氧基,或氟代Ci_6燒基。Z、w分別獨(dú)立的為共價(jià)鍵、-0-,-C (R4’ R4)-或-N(R4)-,且當(dāng)Z和W同時(shí)為共價(jià)鍵吋,Z和W與環(huán)B的連接位置不能為鄰位; R4,R4’分別獨(dú)立的為氫,或CV4烷基; 環(huán)B為3-6元飽和單環(huán)環(huán)烷基,或3-6元飽和單雜環(huán)基; R2為未被取代或被至少ー個(gè)Re取代的9-10元不飽和或部分飽和的稠雜環(huán)基,且該稠雜環(huán)基包含至少2個(gè)氮原子; Rc為氣基,輕基,氛基,M基橫酸基,M基甲酸基,C^4燒基,C^4燒氧基,或氣代Ci_6燒基。4.如權(quán)...

    【專利技術(shù)屬性】
    技術(shù)研發(fā)人員:吳永謙松山皓治
    申請(qǐng)(專利權(quán))人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司
    類型:發(fā)明
    國(guó)別省市:

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