選擇性磷酰肌醇3-激酶δ抑制劑制造技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，具體涉及通式（Ⅰ）所示的選擇性磷酰肌醇3-激酶δ抑制劑、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其氘代物，其中X1、X2、X3、X4、Y、Z、W、R1、R2如說明書中所定義；本發明專利技術還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療和/或預防炎性疾病或腫瘤的藥物中的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，具體涉及選擇性磷酰肌醇3-激酶δ抑制劑、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其氘代物、，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療炎性疾病或腫瘤的藥物中的用途。
技術介紹
腫瘤是機體在各種致瘤因子作用下，引起細胞遺傳物質改變，導致基因表達失常，細胞異常增殖而形成的新生物。腫瘤細胞失去正常生長調節功能，具有自主或相對自主生長能力，即使致瘤因子停止，腫瘤細胞仍能繼續生長，大量消耗人體的營養物質。如果發現和治療不及時，癌細胞還可轉移到全身各處生長繁殖，并釋放出多種毒素，導致人體消瘦、貧血、臟器功能受損至死亡。腫瘤治療的方法，主要包含三個方面藥物治療、手術治療和放射治療。由于手術治療、放射治療難以徹底根除腫瘤，而且對中晚期腫瘤病人作用不明顯，因此藥物治療在腫瘤治療中的地位越來越明顯。傳統抗腫瘤藥物無法區分腫瘤細胞和正常組織細胞，常導致嚴重的副作用。靶向類抗腫瘤藥物以癌細胞作為特異性靶點，能準確的作用于腫瘤，極大的提高了治療水平，并減輕了不良反應率，例如使晚期大腸癌的中位生存時間增加66. 7%，晚期乳腺癌的治療有效率提高71. 3%。由于各制藥公司對靶向類抗腫瘤藥的研制加速，再加上市場對這一類別的抗腫瘤藥需求強勁，分子靶向藥物已經成為了全球抗腫瘤藥物市場中增長最快的單元。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)信號傳導途徑是人類癌癥中最高度突變的系統之一，PI3K信號傳導也是人類多種其他疾病中的關鍵因素，PI3K信號傳導參與多種病癥，包括變應性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化、哮喘、涉及糖尿病并發癥的障礙和心血管系統的炎性并發癥如急性冠脈綜合征。PI3K是獨特和保守的細胞內脂質激酶家族的成員，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’ -OH。PI3K家族包含具有不同底物特異性、表達模式和調節方式的15種激酶。I類ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、pllO δ、pllOy)通常通過酪氨酸激酶或者G蛋白偶聯受體活化以產生PIP3，而PIP3結合下游效應物如Akt/roKl途徑、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效應物。II類和III類PI3K通過合成PI (3) P和PI (3，4)P2在細胞內運輸中發揮關鍵作用。PIKK是控制細胞生長的蛋白激酶(mTORCl)或者監視基因組完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK 和 hSmg-1)。在多種疾病和生物過程中涉及I類PI3K的δ亞型。ΡΙ3Κ δ主要在造血細胞包括白細胞如T細胞、樹突細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、B細胞和巨噬細胞中表達。在哺乳動物免疫系統功能如T細胞功能、B細胞活化、肥大細胞活化、樹突細胞功能和嗜中性粒細胞活性中必不可少的涉及ΡΙ3Κδ。由于ΡΙ3Κδ在免疫系統功能中必不可少的作用，ΡΙ3Κδ也參與多種與異常免疫相應相關的疾病，例如變態反應、炎性疾病、炎癥介導的血管發生、類風濕性關節炎、自身免疫系統疾病如狼瘡、哮喘、氣腫和其他呼吸道疾病。PI3K信號轉導途徑的下游介質包括Akt和雷帕霉素的哺乳動物靶標(mTOR)。Akt具有結合PIP3的血小板白細胞C激酶底物同系(PH)結構域，其中與PIP3的結合導致Akt激酶的活化。Akt硫酸化多種底物，并且是PI3K對于多種細胞相應的核心下游效應物。Akt的一種重要功能是通過磷酸化TSC2和其他機制增強mTOR的活性。mTOR是與PI3K家族脂質激酶相關的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR參與很多種生物過程，包括細胞生長、細胞增殖、細胞運動性和存活。已經在多種類型的癌癥中報告了 mTOR途徑的失調。mTOR是整合生長因子和營養信號以調節蛋白質翻譯、營養攝取、自嗜和線粒體功能的多功能激酶。因此，激酶，特別是PI3K，是藥物開發的主要靶標。Intellikine 專利 W02009088990 和 Icos 專利 US6667300 中，均報道了 PI3K δ 抑制劑在腫瘤和炎癥治療中的有效性。目前，暫無ΡΙ3Κδ抑制劑類藥物上市，因此，需要研發更多的ΡΙ3Κ δ抑制劑結構類型，選擇有效性和安全性較好的化合物，用于癌癥和炎癥的治 療。
技術實現思路
本專利技術的具體技術方案如下通式(I)所示的化合物、其氘代物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其氘代物：其中X1，X2，X3，X4，Y分別獨立的為N，或CR3，R3為氫，氨基，？N(Ra)2，？NH(Ra)，氰基，鹵素，三氟甲基，C1？6烷基，C1？6烷氧基，C2？6烯基，C2？6炔基，3？14元環烷基，6？14元芳基，3？14元雜環基，7？12元螺環基，或7？12元橋環基；R1為(1)氫，(2)C1？6烷基，C2？6烯基，C2？6炔基，(3)？(P1)m？L？(P2)n？A，A代表3？14元環烷基、6？14元芳基、3？14元雜環基、7？12元螺環基、7？12元橋環基，且A可以進一步被1~3個Rb取代，L代表共價鍵、？O？、？N(Ra)？、？C(O)？、？C(O)O？、？C(O)N(Ra)？、？C(S)N(Ra)？、？SO2？、？SO2N(Ra)？、？S(O)？、？S(O)N(Ra)？，P1和P2分別獨立的為C1？6烷基，m和n分別獨立的為0或1；Ra代表氫，C1？6烷基，C2？6烯基，C2？6炔基，3？14元環烷基、6？14元芳基，3？14元雜環基，7？12元螺環基，或7？12元橋環基；Z為？O？，或？N(R4)？；W為？C(R5’R5)？，或？N(R5)？；R4，R5，R5’分別獨立的為氫，C1？6烷基，或3？14元環烷基，或者當Z為？N(R4)？，W為？C(R5’R5)？或？N(R5)？時，R4與R5’，或R4與R5可以和相連的原子一起形成至少含有一個氮原子的3？8元飽和單雜環基；R2為氫，或未被取代或被至少一個Rb取代的C1？6烷基、C2？6烯基、C2？6炔基、3？14元環烷基、6？14元芳基、3？14元雜環基、7？12元螺環基、7？12元橋環基；Rb為鹵素，氨基，羥基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1？6烷基，C1？6烷氧基，羥基C1？6烷基，氨基C1？6烷氧基，羧基C1？6烷基，氨基甲酰基C1？6烷基，C1？6烷基羰基，C1？6烷基羰氧基、C1？6烷氧基羰基、C1？6烷基胺基、二(C1？6烷基)胺基、C2？6烯基，C2？6炔基，3？14元環烷基，6？14元芳基，3？14元雜環基，7？12元螺環基，或7？12元橋環基。FDA00001790023800011.jpg...

【技術特征摘要】
2011.06.24 CN 201110172193.51.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其氘代物其中 X1，X2，X3，X4，Y分別獨立的為N，或CR3，R3為氫，氨基，-N(Ra)2, -NH(Ra)，氰基，鹵素，三氣甲基，C^6燒基，C1^燒氧基，C2-Q稀基，C2-Q塊基，3~14兀環燒基，6~14兀芳基，3-14兀雜環基，7-12元螺環基，或7-12元橋環基； R1為 (1)氫， (2)C卜6燒基，C2_6稀基，C2_6塊基， O-(P1)In-L-(P2)Ii-A, A代表3-14兀環燒基、6-14兀芳基、3-14兀雜環基、7-12元螺環基、7-12元橋環基，且A可以進一步被f 3個Rb取代，L代表共價鍵、_0-、-N (Ra) -、-C (O) -、-C (O) O-、-C (O) N (Ra) -、-C (S) N (Ra) -、-SO2-、-SO2N (Ra) -、-S (O)-、-S(O)N(Ra)-, P1和P2分別獨立的為CV6烷基，m和η分別獨立的為O或I ; Ra代表氫，CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，3-14元環烷基、6-14元芳基，3-14元雜環基，7-12元螺環基,或7-12元橋環基； Z 為-0-，或-N(R4)-;W 為-C (R5’ R5)-，或-N(Rs)-； R4，R5，R5’分別獨立的為氫，CV6烷基，或3-14元環烷基，或者當Z為-N(R4)-，W為-C (R5’ R5)-或-N(Rs)-時，R4與R5’，或R4與R5可以和相連的原子一起形成至少含有一個氮原子的3-8元飽和單雜環基； R2為氫，或未被取代或被至少一個Rb取代的CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、3-14元環烷基、6-14元芳基、3-14元雜環基、7-12元螺環基、7_12元橋環基； Rb為齒素，氣基，輕基，竣基，氰1基，氣基橫酸基，氣基甲酸基，C^6燒基，C1^燒氧基，輕基(V6烷基，氨基Cp6烷氧基，羧基Cu烷基，氨基甲酰基Cp6烷基，C1^6烷基羰基，CV6烷基羰氧基、Cu烷氧基羰基、CV6烷基胺基、二(Cu烷基)胺基、C2_6烯基，C2_6炔基，3-14元環烷基，6-14元芳基,3-14元雜環基,7-12元螺環基,或7_12元橋環基。2.如權利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其氘代物 其中 X1，X2，X3，X4，Y分別獨立的為N，或CR3，R3為氫，氨基，-N(Ra)2, -NH(Ra)，氰基，鹵素，三氣甲基，C1^燒基，或Cp6燒氧基； R1為 (I) -L-A，A代表6-14元芳基、3-8元芳香性或部分飽和的單雜環基、6_14元芳香性或部分飽和的稠雜環基、7-12元螺環基，且A可以進一步被f 3個Rb取代，L代表共價鍵、-O-、-N (Ra) -、-C (O) -、-C (O) O-、-C (O) N (Ra) -、-SO2-、-SO2N (Ra)-； Ra代表氫，CV6烷基，3-8元單環環烷基，苯基，或3-8元單雜環基； Z 為-0-，或-N(R4)-;W 為-C (R5’ R5)-，或-N(Rs)-； R4，R5，R5’分別獨立的為氫，或Cu烷基，或者當Z為-N(R4)-，W為-C (R5’ R5)-或-N(Rs)-時，R4與R5’，或R4與R5可以和相連的原子一起形成至少含有一個氮原子的3-6元飽和單雜環基； R2為未被取代或被至少一個Rb取代的8-11元芳香性或部分飽和的稠雜環基； ...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳永謙，
申請(專利權)人：山東亨利醫藥科技有限責任公司，
類型：發明
國別省市：