含有截短側(cè)耳素衍生物的微球制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開動(dòng)物飼料粒，該粒包括作為抗生素的穩(wěn)定形式即微球形式的截短側(cè)耳素衍生物。所述截短側(cè)耳素衍生物具有通式Ⅰ，其中Ｒ１是乙基或乙烯基，在碳原子１和２之間或者為雙鍵或者為單鍵，Ｒａ和Ｒｂ相互獨(dú)立，分別為氫或鹵素，且Ｔ為短鏈或長鏈的有機(jī)基團(tuán)。（*該技術(shù)在2022年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及含有穩(wěn)定形式的截短側(cè)耳素衍生物作為抗生素的動(dòng)物飼料粒(pellet)。本專利技術(shù)也涉及穩(wěn)定的截短側(cè)耳素衍生物的制備方法、上述的動(dòng)物飼料粒的制備方法以及其在控制動(dòng)物感染性疾病方法中的用途。在下文中，可將截短側(cè)耳素衍生物理解為以含有如下式I大環(huán)結(jié)構(gòu)為特征的化合物， 其中R1是乙基或乙烯基，在碳原子1和2之間或者為雙鍵或者為單鍵，Ra和Rb相互獨(dú)立，分別為氫或鹵素，且T優(yōu)選為如下文詳述的短鏈或長鏈的有機(jī)基團(tuán)。在一些文獻(xiàn)中，術(shù)語截短側(cè)耳素、萬尼菌素、泰妙菌素和mutilins作為同義詞應(yīng)用。在本文中始終應(yīng)用術(shù)語。對(duì)獸醫(yī)來說，截短側(cè)耳素是目前應(yīng)用最普遍和有效的抗生素。已知的最具代表性的包括下文中描述的Tiamutin(活性物質(zhì)泰妙菌素)及最新的Econor(活性物質(zhì)萬尼菌素)。這兩者均可非常有效地治療動(dòng)物呼吸系統(tǒng)和消化道的所有細(xì)菌感染性疾病，甚至在因?yàn)楫a(chǎn)生耐藥性而不得不將常規(guī)抗生素以多種活性藥物聯(lián)合大劑量方式應(yīng)用的那些棘手情況下也表現(xiàn)出它的有效性。截短側(cè)耳素的有效菌譜包括如Streptococcus aronson、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、關(guān)節(jié)炎支原體(Mycoplasma arthritidis)、牛生殖道支原體(Mycoplasma bovigenitalium)、Mycoplasma bovimastitidis、牛鼻支原體(Mycoplasma bovirhinis)、支原體屬的種、犬支原體(Mycoplasmacanis)、貍貓支原體(Mycoplasma felis)、發(fā)酵支原體(Mycoplasmafermentans)、雞支原體(Mycoplasma gallinarum)、雞敗血支原體(Mycoplasma gallisepticum)、A.granularum、人型支原體(Mycoplasmahominis)、豬鼻支原體(Mycoplasma hyorhinis)、Actinobacillus laidlawii，火雞支原體(Mycoplasma meleagridis)、溶神經(jīng)支原體(Mycoplasmaneurolyticum)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumonia)和豬肺炎支原體(Mycoplasma hyopneumoniae)的病原體。另外，WO 98/01127描述了萬尼菌素對(duì)無論何地飼養(yǎng)的動(dòng)物發(fā)生的疾病綜合征都有顯著活性，如為了運(yùn)輸，占有非常窄的空間(增加了存儲(chǔ)的密度)且因此承受較高的壓力的動(dòng)物。在此具有決定性作用的最普通的病原體是豬肺炎支原體、Serpulina(之前為Treponema)hyodysenteria、Serpulinapilosicoli、Lawsonia intracellularis、雞敗血支原體、多殺巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、Actinobacillus(Haemophilus)pleuropneumoniae和副豬嗜血菌(Haemophilus parasuis)，經(jīng)常同時(shí)伴有呼吸道和其他感染性疾病并形成復(fù)雜的臨床癥狀。對(duì)所有家養(yǎng)的動(dòng)物如牛、羊及豬，也包括家禽都有效。在當(dāng)今大范圍的如豬、牛、馬、羊和家禽的家畜的養(yǎng)殖中，對(duì)于所提及的動(dòng)物疾病，不給予抗生素是不可能的，因?yàn)槌墙o予治療，否則疾病經(jīng)整批動(dòng)物迅速蔓延，從而導(dǎo)致不必要的損失。因此，人們急需對(duì)在大量牧群感染前能夠快速有效控制動(dòng)物間傳染性疾病的抗生素。盡管截短側(cè)耳素作為抗生素在功效方面滿足了人們所有的期望，但是它們有一個(gè)不能輕視的共同缺點(diǎn)，即它們?cè)诮o藥形式下的相對(duì)不穩(wěn)定性，而該給藥方式由于易于操作對(duì)于獸醫(yī)而言尤為重要。如在WO 01/41758中所討論的，截短側(cè)耳素、尤其是游離堿形式的截短側(cè)耳素特別不穩(wěn)定，這使得人們不得不在注射溶液中采用酸加成鹽形式，優(yōu)選為鹽酸鹽。酸加成鹽在室溫下可穩(wěn)定保存五年。獸用的口服給藥形式至今卻是個(gè)例外，即使作為飼料添加劑，也僅僅應(yīng)用在有限范圍內(nèi)。而人用抗生素可以極其不同的給藥形式給藥，如片劑、糖衣片劑、乳劑、注射溶液等，因?yàn)榭梢砸蕾囉诨颊叩姆男约捌湎肟祻?fù)的愿望，但是對(duì)于動(dòng)物而言，這個(gè)方面卻是一個(gè)要面對(duì)的相當(dāng)實(shí)際的問題。在動(dòng)物中，必須制備一種能夠服用藥物的制備物。當(dāng)然，以動(dòng)物不得不吞咽或注射的方式給予抗生素從而對(duì)單個(gè)動(dòng)物或少量動(dòng)物進(jìn)行治療也是可能的。然而這些強(qiáng)制方式不能被大批動(dòng)物接受，因?yàn)檫@是高強(qiáng)度的勞動(dòng)，在個(gè)別情況下需要獸醫(yī)在場(chǎng)，最終導(dǎo)致高成本，而這些成本則因?yàn)楦?jìng)爭的存在而無法轉(zhuǎn)嫁給肉或奶制品消費(fèi)者。因此，在大規(guī)模的畜牧場(chǎng)中，需要簡便可靠的給藥形式，牧場(chǎng)主就能獨(dú)立操作或甚至完全自動(dòng)化，并且成本控制在合理的范圍內(nèi)。一種解決所有這些問題的方法為在動(dòng)物的干飼料(也就是所說的飼料粒)中摻入準(zhǔn)確劑量的抗生素。當(dāng)今家養(yǎng)動(dòng)物和生產(chǎn)性家畜，如豬，以及牛、羊和家禽經(jīng)常飼養(yǎng)于配備最現(xiàn)代化的全自動(dòng)飼養(yǎng)系統(tǒng)的動(dòng)物舍內(nèi)。在這種情況下，根據(jù)動(dòng)物年齡和體重完全可以自動(dòng)化地分配飼料并每天在確定的時(shí)間將每日確定的量運(yùn)送給每一個(gè)動(dòng)物且填入它的飼料槽內(nèi)。所說的飼料粒常應(yīng)用于這種完全自動(dòng)化系統(tǒng)中。這種粒是植物和/或動(dòng)物基的濃縮干飼料，可添加如蛋白、維生素和礦物質(zhì)的添加劑進(jìn)行強(qiáng)化。這種飼料粒為簡單合成的具有流動(dòng)性的長的或園的顆粒，或者根據(jù)不同的生產(chǎn)方法，將其加工成與動(dòng)物的種類和年齡相符的統(tǒng)一大小規(guī)格的桿狀，從用于家禽的幾毫米到用于成年豬和牛的約1厘米。商業(yè)飼料廠通過將有機(jī)原料磨碎、將成分混合成所需的組合物并最后壓制成粒狀來生產(chǎn)飼料粒的；將飼料粒裝入袋內(nèi)并運(yùn)送給那些將其添加入分配系統(tǒng)的牧場(chǎng)主。由于這種粒具有規(guī)格統(tǒng)一、可流動(dòng)性和貯存穩(wěn)定性，所以這種粒的最大優(yōu)點(diǎn)是易于操作。可輕易地將其從容器內(nèi)完全自動(dòng)化地倒出，計(jì)量分成小份，經(jīng)由傳送帶或管將恰好準(zhǔn)確量的飼料粒運(yùn)輸至每一個(gè)動(dòng)物。而且，飼料粒較新鮮飼料占用更少的空間，最重要的是，動(dòng)物可以自愿地享用而沒有任何問題。因此，不僅將蛋白質(zhì)和其他如維生素和礦物質(zhì)的營養(yǎng)素而且將所需的抗生素加入那些飼料粒內(nèi)都是有益的。在實(shí)踐中，已經(jīng)應(yīng)用這種方式，但是在此討論的截短側(cè)耳素類活性物質(zhì)的情況中，這種方式面臨著一些具體的困難，這些困難對(duì)于此類物質(zhì)而言是特異的，在下文中將更詳細(xì)地進(jìn)行解釋。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)截短側(cè)耳素有點(diǎn)兒不穩(wěn)定，首先，在飼料粒制備中當(dāng)與飼料原材料(尤其是植物和動(dòng)物纖維)接觸時(shí)，相當(dāng)大部分就已在制備中損失了。在飼料粒制備中，干的動(dòng)物源性或植物源性的有機(jī)原材料被磨碎，與添加劑、維生素、微量元素、抗生素(在此情況下為截短側(cè)耳素衍生物)等充分混合，也就是充分均勻地混合，然后用約5-10％重量的水或水蒸汽潤濕，在約60-80℃(優(yōu)選65-75℃)的高溫、約1-100kbar(常用25-100kbar)的高壓下壓制成粒劑。持久的高溫(如100℃)對(duì)產(chǎn)生不利效果，大大降低了粒劑的粘性。相反，在此壓力內(nèi)達(dá)到200℃的短期局部的溫度峰即所說的閃點(diǎn)卻沒有問題。在此壓力下材料停留的時(shí)間為約5-180秒，優(yōu)選10-90秒，可根據(jù)粒劑大小而定。而純的截短側(cè)耳素可以很好地耐受這種溫度，可在室溫下存放甚至幾個(gè)月而沒有任何可測(cè)得的活性物質(zhì)的損失，但是在壓力下及與飼料中的動(dòng)物或植物纖維密切接觸后以及高溫下，它們分本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
穩(wěn)定的下式Ⅰ的截短側(cè)耳素衍生物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是乙基或乙烯基，在碳原子１和２之間或者為雙鍵或者為單鍵，Ｒａ和Ｒｂ相互獨(dú)立，分別為氫或鹵素，且Ｔ為短鏈或長鏈的有機(jī)基團(tuán)；其中式Ⅰ化合物包裹在微球內(nèi)。

【技術(shù)特征摘要】
EP 2001-11-28 01128276.11.穩(wěn)定的下式I的截短側(cè)耳素衍生物， 其中R1是乙基或乙烯基，在碳原子1和2之間或者為雙鍵或者為單鍵，Ra和Rb相互獨(dú)立，分別為氫或鹵素，且T為短鏈或長鏈的有機(jī)基團(tuán)；其中式I化合物包裹在微球內(nèi)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的包裹在微球內(nèi)的穩(wěn)定的截短側(cè)耳素衍生物，包括其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽及季銨鹽，其中在式I中R1為乙基或乙烯基；(A)碳原子1和2之間為單鍵，Ra和Rb為H，T為如下a-i基團(tuán)中任意一個(gè)a)-CH2-OH； c)-(CH2-X)m-(CH2)n-N(R2)(R3)，其中X為-O-、-S-、-NH-或 m為0或1；n為2-5的整數(shù)；R2和R3相互獨(dú)立，分別為C1-6烷基，或者與它們所連接的氮原子一起形成含有-S-、-O-或-N(R4)-的雜部分的五元或六元雜環(huán)，在-N(R4)中，R4為C1-6烷基或C1-6羥烷基，且Y和Z相互獨(dú)立，分別為-O-或-S-；d)-CH2-S-(CH2)k-N(R5)(R6)，其中k為2-5的整數(shù)；R5和R6相互獨(dú)立，分別為C1-6烷基；e)-CH2-S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-R7，其中R7為-NH2取代的C1-6烷基或者為飽和的含有一個(gè)或兩個(gè)選自-S-和-NH-的雜原子的五元雜環(huán)；f)-CH2-S-C(CH2)l-R8，其中l(wèi)為0或1，且R8為 其中K為H、C1-6烷基磺酰基、-NH2、-CHO、-N(R9)(R10)、-S-(CH2)q-N(R9)(R10)或-C(G)-NHR11，G為氧或硫，R9和R10相互獨(dú)立，分別為H、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基；C1-6羥烷基、C1-6二羥烷基，未取代的或C1-6烷基磺酰基取代的C1-6烷酰基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成未取代的或取代的哌嗪基，其中第二個(gè)氮原子可由選自C1-6烷基、C1-6羥烷基和C1-6二羥烷基的取代基取代；R11為C1-6烷基或C1-6烷基羰基；Q為H、-NH2、-CF3、C1-6烷基、吡啶基或-N(R9)(R10)，R9和R10如上所述；g)-CH3、-CH2Cl、CH2Br、-CH2SCN、-CH2-NH2、-CH2-N3、-CO-OH、-CH2-OCOCH3或 h)-N(R15)(R16)，其中R15和R16相同或不同，選自H，未取代或取代的直鏈或支鏈飽和或未飽和的C1-6烴基；未取代或取代的飽和或未飽和的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)；未取代或取代的雜環(huán)；以及未取代或取代的芳基基團(tuán)；或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)不含有其他雜原子或含有選自-N-、-O-和-S-的雜原子的三元至八元環(huán)；或者R15為上述基團(tuán)之一，且R16為-SO2R17、-C(O)R18、-O-R19或N(R19)(R20)；R17選自未取代或取代的直鏈或支鏈飽和或未飽和的C1-6烴基基團(tuán)，未取代或取代的飽和或未飽和的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，未取代或取代的雜環(huán)，未取代或取代的芳基基團(tuán)，未取代或取代的C1-6烷基氨基基團(tuán)以及未取代或取代的芳基氨基基團(tuán)；R18選自H，未取代或取代的直鏈或支鏈飽和或未飽和的C1-6烴基基團(tuán)，未取代或取代的飽和或未飽和的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，未取代或取代的雜環(huán)以及未取代或取代的芳基基團(tuán)；R19和R20相同或不同，選自未取代或取代的直鏈或支鏈飽和或未飽和的C1-6烴基基團(tuán)，未取代或取代的飽和或未飽和的C3-8環(huán)烷基基團(tuán)，未取代或取代的雜環(huán)以及未取代或取代的芳基基團(tuán)，或者R19和R20與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)任選還含有選自-N-、-O-和-S-的雜原子的三元至八元環(huán)狀基團(tuán)；(B)碳原子1和2之間為雙鍵，且Ra和Rb為H，T為如下基團(tuán)ii)-CH2-CO-R12，其中R12為未取代或取代的含氮的五元或六元雜環(huán)，未取代或取代的芳基基團(tuán)或-CH2-R13基團(tuán)，其中R13為鹵素或-SR14，且R14為氨基-C1-6烷基，或者為未取代或取代的含氮的五元或六元雜環(huán)或者未取代或取代的芳基基團(tuán)，上述雜環(huán)或芳基基團(tuán)的取代基為1-3個(gè)選自下列的...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：SC威蘭貝格豪森，FJ拉克齊，BM克龍埃克哈特，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：諾瓦提斯公司，
類型：發(fā)明
國別省市：CH[瑞士]