【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】修飾型促紅細(xì)胞生成素 相關(guān)申請的交叉參者本申請要求于2006年8月4日提交的序號為60/835,429 的美國臨時申請的權(quán)益，該申請的全部內(nèi)容在此引作參考，適于所 有目的。1. 專利
本專利技術(shù)涉及新的蛋白綴合物、特別是新的PEG化蛋白、 及其制備方法和用途。本專利技術(shù)的一個方面涉及與目前的促紅細(xì)胞生 成素制劑相比臨床療效更高且儲存和運輸期間穩(wěn)定性更高的PEG化 促紅細(xì)胞生成素。2. 背景近年來，非抗原水溶性聚合物(如聚乙二醇(PEG))已用于 具治療和診斷重要性的多肽的共價修飾。PEG是一種無毒、非免疫 原性、高水溶性并容易由體內(nèi)清除的聚合物。PEG有許多應(yīng)用，常 用于食品、化妝品、々欠料和處方藥。藥用級PEG在美國已獲FDA批 準(zhǔn)使用，其被廣泛用作生物藥物載體，已知其具有高度的生物相容 性。PEG化可以修飾生物藥物的某些特性而不改變其功能，因此提 高其治療效果。 —般情況下，聚乙二醇分子通過蛋白質(zhì)上存在的反應(yīng)基 團與蛋白質(zhì)連接。氨基(如賴氨酸殘基上或N末端的氨基)適合于該連 接。可以用各種化學(xué)方法，通過鏈兩端的羥基將PEG偶聯(lián)到活性生 物藥物上。例如，據(jù)報道，將PEG共價連接到治療性多肽，如白細(xì) 胞介素類(Knauf， M. J.等，J. Biol. Chem. 1988， 263, 15,064; Tsutsumi， Y.等，J. Controlled Release 1995， 33, 447)、干擾素類(Kita， Y.等，Drug Des. Delivery 1990, 6, 157)、過氧化氫酶(Abuchowski, A.等，J. Bi...
【技術(shù)保護(hù)點】
多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，所述綴合物中的每一個都包含與一個或兩個聚乙二醇分子共價連接的促紅細(xì)胞生成素蛋白，其中，所述多元綴合物包含至少一個在賴氨酸１１６有所述一個或兩個共價連接中至少一個的綴合物。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】US 2006-8-4 60/835,4291. 多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，所述綴合物中的每一個都包含與一個或兩個聚乙二醇分子共價連接的促紅細(xì)胞生成素蛋白，其中，所述多元綴合物包含至少一個在賴氨酸116有所述一個或兩個共價連接中至少一個的綴合物。2. 多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，所述綴合物中的每一個都包含 與一個或兩個聚乙二醇分子共價連接的促紅細(xì)胞生成素蛋白，其 中，所述多元綴合物包含至少一個在蛋白的氨基末端有所述一個或 兩個共價連接中至少 一個的綴合物，其中位于所述氨基末端的共價 連接不是通過醛鍵連接。3. 權(quán)利要求2的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，其中，所述多元 綴合物進(jìn)一步包含至少一個在賴氨酸116有所述一個或兩個共^f介連 接中至少一個的綴合物。4. 多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，所述綴合物中的每一個都包含 與一個或兩個聚乙二醇分子共價連接的促紅細(xì)胞生成素蛋白質(zhì)，其 中，所述多元綴合物在注射入Sprague-Dawley大鼠后約36小時，能 夠使其血清濃度達(dá)到比對照促紅細(xì)胞生成素高出至少50%。5. 多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，所述綴合物中的每一個都包含 與一個或兩個聚乙二醇分子共價連接的促紅細(xì)胞生成素蛋白，其 中，所述多元綴合物在施用給Sprague-Dawley大鼠后約7天，相對 于施用對照促紅細(xì)胞生成素的效果而言，其誘導(dǎo)血細(xì)胞比容至少增 加20%。6. 權(quán)利要求4或5的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，其中，所述 多元綴合物包含至少一個在賴氨酸116有所述一個或兩個共價連接 中至少一個的綴合物。7. 權(quán)利要求4或5的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，其中，所述 多元綴合物包含至少一個在促紅細(xì)胞生成素蛋白的氨基末端有所述一個或兩個共價連接中至少 一個的綴合物，其中位于所述氨基末端 的共價連接不是通過醛鍵連接。8. 權(quán)利要求7的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，其中，所述多元 綴合物進(jìn)一步包含至少一個在賴氨酸116有所述一個或兩個共價連 接中至少一個的綴合物。9. 權(quán)利要求2的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，其中，位于所述 氨基末端的所述共價連接是通過氨基曱酸酯鍵連接。10. 權(quán)利要求7的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，其中，位于所述 氨基末端的所述共價連接是通過氨基曱酸酯鍵連接。11. 權(quán)利要求1、 2、 4或5中任一項的多元促紅細(xì)胞生成素綴合 物，其中，所述多元綴合物包含共價連接了一個聚乙二醇分子的 第 一促紅細(xì)胞生成素蛋白群體，和共價連接了 二個聚乙二醇分子的 第二促紅細(xì)胞生成素蛋白群體。12. 權(quán)利要求11的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，其中，第一群 體與第二群體之比為小于約1比約100、約10比約90、約20比 約80、約30比約70、約40比約60、約50比約50、約60比約 40、約70比約30、約80比約20、約90比約10、或約100比小于 約1。13. 權(quán)利要求1、 2、 4或5中任一項的多元促紅細(xì)胞生成素綴合 物，其中，所述多元綴合物在無蛋白載體的藥物制劑中在-20。C或 4。C存儲至少ll個月后，經(jīng)SDS-PAGE分析、BCA蛋白測定或促紅 細(xì)胞生成素活性體外測定確定，保持穩(wěn)定性。14. 權(quán)利要求1、 2、 4或5中任一項的多元促紅細(xì)胞生成素綴合 物，其中，所述多元綴合物在無蛋白載體的藥物制劑中在25'C或 37。C存儲至少12周后，經(jīng)SDS-PAGE分析、BCA蛋白測定或促紅 細(xì)胞生成素活性體外測定確定，保持穩(wěn)定性。15. 權(quán)利要求13或14的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，其中，所 述促紅細(xì)胞生成素活性體外鑒定是對干細(xì)胞分化為紅系細(xì)胞的誘導(dǎo)。16. 多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，所述綴合物中的每一個都包含 與一個或兩個聚乙二醇分子共價連接的促紅細(xì)胞生成素蛋白，其 中，所述多元綴合物包含在賴氨酸116有所述一個或兩個共價連 接中至少一個的綴合物、在賴氨酸52有所述一個或兩個共1^介連接中 至少一個的綴合物、在賴氨酸154有所述一個或兩個共價連接中至 少一個的綴合物、和在所述蛋白的氨基末端所述一個或兩個共價連 接中至少 一個的綴合物，其中位于所述氨基末端的共價連接不是通 過醛鍵連接。17. 權(quán)利要求2、 3、 7和16中任一項的多元促紅細(xì)胞生成素綴 合物，其中，所述共價連接中的大多數(shù)位于蛋白的氨基末端，位于 氨基末端的共價連接不是通過醛鍵連接。18. 藥物制劑，其包含a. 治療有效量的多元促紅細(xì)胞生成素綴合物，所述綴合物中的 每一個都包含與 一個或兩個聚乙二醇分子共價連接的促紅細(xì)胞生成素蛋白；b. 和無蛋白藥物有效載體。19. 權(quán)利要求18的藥物制劑，其中，所述多元綴合物包含至少 一個在賴氨酸116有所述一個或兩個共價連接中至少一個的綴合 物。20. 權(quán)利要求18的藥物制劑，其中，所述多元綴合物包含至少 一個在蛋白的氨基末端有所述一個或兩個共價連接中至少一個的綴 合物，其中位于所述氨基末端的共價連接不是通過自連接。21. 權(quán)利要求20的藥物制劑，其中，所述多元綴合物包含至少 一個在賴氨酸116有所述一個或兩個共價連接中至少一個的綴合 物。22. 權(quán)利要求20的藥物制劑，其中，位于所述氨基末端的所述 共價連接是通過氨基曱酸酯鍵連接。23. 權(quán)利要求18的藥物制劑，其中，所述多元綴合物包含共 價連接了 一個聚乙二醇分子的第一促紅細(xì)胞生成素蛋白...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A阿布喬夫斯基，LS李，
申請(專利權(quán))人：普羅龍藥品公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]
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