制備取代和未取代的環己酮單縮酮的方法技術

本發明專利技術涉及一種制備和分離已知的式（Ｉ）的取代和未取代的１，４－環己酮單縮酮的方法。所述化合物（Ｉ）通過在一種合適的金屬催化劑、任選地一種溶劑和一種添加劑的存在下，使式（ＩＩ）化合物氫化而制備。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本專利技術涉及一種制備和分離已知的取代和未取代1，4_環己酮單縮酮的新方法。取代和未取代的環己酮單縮酮是合成作物保護活性成分和藥物——例如偏頭痛 治療劑夫羅曲坦(frovatriptan)——活性成分的重要原料。文獻中已報道制備環己酮單縮酮的多種不同方法例如，US2004/0230063描述了使1，4_環己二酮與一當量的新戊二醇發生硫酸催 化的單縮酮化反應，得到難以分離的二酮、單縮酮和二縮酮的混合物。因而，后處理極其復 雜，這對于工業規模上的經濟型方法是一個極大缺陷。使用其他二醇進行選擇性單縮酮化 和簡化后處理均不可能。J. Org. Chem. 198348，129-131 描述了 1，4-環己二酮與 1，4-丁二醇的單縮酮化反 應，其也形成單縮酮和二縮酮的混合物。另外，經過復雜的后處理，分離收率僅為理論值的 59%，而且，該反應也難以以工業規模進行。另外，原料1，4_環己二酮是一種昂貴的產品。另一種制備單縮酮的方法描述于Bull. Soc. Chim. Fr. 1983，3-4，87-88中，所述方 法通過使1，4，9，12_四氧雜二螺[4.2.4.2]十四烷與1，4-環己二酮反應而進行。然而，據 報道，該方法的收率僅為74%，并且需要進行工業規模上昂貴的極其復雜的后處理。文獻中還描述了二縮酮的受控的單脫縮酮反應。例如，SyntheSiS1987，37-40中 報道了使用于硅膠上的氯化鐵(III)在無溶劑條件下進行單脫縮酮反應。對此值得注意的 是，二縮酮1，4，9，12_四氧雜二螺[4.2.4.2]十四烷是一種固體。因此該方法也存在上文 所述的缺陷，所以這種方法在工業上幾乎不可實施。鑒于上述缺陷和問題，迫切需要一種可以在工業上經濟地實施的、用于以工業規 模選擇性制備取代和未取代的1，4_環己酮單縮酮的簡化方法。已發現式(I)的化合物通過在一種合適的金屬催化劑、一種合適的添加劑以及如 果合適一種溶劑的存在下，使式(II)的化合物氫化得到， (I)其中R1、R2、R3、R4彼此獨立地為氫，或為各自任選地單取代或多取代的C1-C4烷基或環 丙基，R5和R6彼此獨立地為C1-C8烷基或為環烷基，或者R5 和 R6 — 起為-CH2-、-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH CH3CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2、CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-或-CH2CH2OCH2-, (II)其中mR4、! 5、R6具有上述含義。在通式(I)和(II)中，取代基R1、R2、R3、R4彼此獨立地優選為氫，或為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或環丙基，R5和R6彼此獨立地優選為甲基、乙基、異丙基、叔丁基，或為環丙基、環丁基、環戊 基或環己基，或者R5 和 R6 — 起優選為-CH2-、-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH CH3CH2-或-CH2C (CH3) 2CH2-。在通式(I)和(II)中，取代基R1、R2、R3、R4彼此獨立地特別優選為氫、甲基或乙基，R5和R6彼此獨立地特別優選為甲基、乙基、異丙基或叔丁基，或者R5 和 R6 —起特別優選為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CHCH3CH2-或-CH2C (ch3)2ch2-。在通式(I)和(II)中，取代基R1、R2、R3、R4彼此獨立地極特別優選為氫或甲基(尤其是氫)，R5和R6彼此獨立地極特別優選為甲基，或者R5 和 R6 —起極特別優選為-CH2CH2-或-CH2CH2CH2_。上文泛泛地指出的或以優選范圍指出的基團定義和說明可根據需要彼此結合，即 也可在各自范圍和優選范圍之間結合。特別優選式(I-I)的化合物， (M)其通過在一種合適的金屬催化劑、一種合適的添加劑以及如果合適一種溶劑的存 在下，使式(II-I)的化合物氫化得到， 還特別優選式(1-2)的化合物， 其通過在一種合適的金屬催化劑、一種合適的添加劑以及如果合適一種溶劑的存 在下，使式(II-2)的化合物氫化得到， 還特別優選式(1-3)的化合物， 其通過在一種合適的金屬催化劑、一種合適的添加劑以及如果合適一種溶劑的存在下，使式(II-3)的化合物氫化得到， 所述式⑴和(II)的化合物在文獻中公開。所述式(II)的化合物通過在一種催化量的有機酸或無機酸的存在下、或在一種 溶劑混合物中使二縮酮通過已知的縮酮水解方法進行單脫縮酮反應而獲得(Protective Groups in Organic Synthesis, Τ.Greene and P· Wuts，Wiley-Interscience) 0迄今為止，文獻中式(II)化合物的氫化僅限于立體結構要求極高、穩定且相對 極昂貴的環狀縮酮。這類的方法描述于March等人的Tetrahedron Asymmetry 2003，14， 2021-2032中。在此情況下，2，3-二苯基螺[4.5]癸_8_酮通過使2，3-二苯基螺[4.5] 癸-6，9- 二烯-8-酮進行鈀催化氫化而獲得。在現有技術中，使式(II)化合物與極昂貴環狀縮酮進行氫化可產生副組分，例如 方案1中的㈧和⑶。現已出人意料地發現式(II)化合物——例如式(II-I)的4，4_ 二甲氧基環己-2， 5-二烯-1-酮或 1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-6，9-二烯-8-酮(II-2)或 1，5-二氧雜螺[5. 5] 十一烷_7，10- 二烯-9-酮(II-3)——可以在極其溫和的反應條件下不經稀釋或在一種溶 劑中進行氫化，所述式(II)化合物甚至價格非常適中且易于獲得，并因此在工業上受到關注。同樣出人意料地，已發現如方案1中所示的式(B)副組分的形成可通過添加一種 堿并處于一種合適的溶劑——例如甲苯、甲基四氫呋喃或乙酸乙酯——中而避免或降低至 痕量。可能的式(B)副組分可在氫化后在隨后用氫氧化鈉溶液進行的后處理中除去。副組分(A)的形成優選在高壓、極性溶劑和較長反應時間下進行，因此可通過調 節反應條件而降低，甚至完全避免。 方案1因此可以通過本專利技術的方法避免或顯著降低副組分的形成。因此，式(I)化合物可以以極高的收率和選擇性制備。 式(II)化合物可在一種活性金屬催化劑、一種非極性溶劑和一種添加劑——例如 一種堿——的存在下于大氣壓或超大氣壓下進行氫化。可能的和合適的催化活性金屬化合物為技術人員所熟悉的用于此目的的所有催 化劑。其優選為周期表中第8至10列的過渡金屬的化合物。優選鈀金屬催化劑。可以用 作鈀催化劑或鈀預催化劑的有任意的鈀(II)化合物、鈀(0)化合物以及位于任意常規無機 載體材料——例如氧化鋁、二氧化硅、氧化鋯、二氧化鈦或碳——上的鈀，特別優選位于活 性碳上的鈀。已發現對于本方法而言，基于前體計0.0001至5mol% (以金屬計算)、優選 0. 001至3mol%的催化活性金屬化合物的量是足夠的。可使用的合適的堿為技術人員考慮用于此目的的所有無機堿和有機堿，例如堿 金屬乙酸鹽、堿金屬和堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、硼砂，或有機堿，如三烷基胺，例如1， 5_ 二氮雜雙環[5. 4. 0]十本文檔來自技高網...

【技術保護點】
制備式（Ⅰ）化合物的方法，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］彼此獨立地為氫，或為各自任選地單取代或多取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或環丙基，　　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此獨立地為Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，或為環烷基，或者　　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起為－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］－，　　所述方法的特征在于，　　在一種合適的金屬催化劑、一種合適的添加劑以及如果合適一種溶劑的存在下，使式（Ⅱ）化合物氫化　　＊＊＊　（Ⅱ）　　其中　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］具有上述含義。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】EP 2007-10-29 07119476.5制備式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4彼此獨立地為氫，或為各自任選地單取代或多取代的C1-C4烷基或環丙基，R5和R6彼此獨立地為C1-C8烷基，或為環烷基，或者R5和R6一起為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CHCH3CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-，所述方法的特征在于，在一種合適的金屬催化劑、一種合適的添加劑以及如果合適一種溶劑的存在下，使式(II)化合物氫化其中R1、R2、R3、R4、R5、R6具有上述含義。FPA00001115660900011.tif,FPA00001115660900012.tif2.權利要求1的制備式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4彼此獨立地為氫，或為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或環丙基， R5和R6彼此獨立地為甲基、乙基、異丙基、叔丁基，或為環丙基、環丁基、環戊基或環己 基，或者R5 禾口 R6 — 起為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-C...

【專利技術屬性】
技術研發人員：WA莫拉迪，M戴克，G凱里格，T希姆勒，N呂，A斯特勞布，
申請(專利權)人：拜爾農作物科學股份公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]