本發明專利技術公開了一種含γ亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物及其合成方法，屬有機化學合成技術領域。以原料藥氯雷他定為原料合成該類化合物有如下結構通式：所合成的大部分化合物對組胺誘導的豚鼠離體回腸平滑肌收縮有良好的抑制作用，該衍生物的合成將豐富抗組胺藥的結構類型，拓寬抗組胺藥的研究領域。為藥物分子的進一步開發利用提供了一個良好基礎。對進一步開發新型抗過敏藥，開發自主知識產權藥物具有重要意義。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機化學合成。涉及一類地洛他定衍生物及其合成方法，尤其涉及 類含Y亞基丁烯內酯基團的新型地洛他定衍生物及其合成方法 過敏性鼻炎是一種影響人類健康的過敏性疾病，可影響患者的工作和生活質量， 因此日益引起全球的關注。抗組胺藥作為治療過敏性鼻炎的第一線治療藥分為三類。第一 代抗組胺藥如異丙嗪和酮替芬，由于他們的鎮靜和抗膽堿副作用使得他們的應用受到很大 的限制。第二代抗組胺藥如西替利嗪、氯雷他定(1)和斯汀，他們的中樞神經系統和抗膽堿 副作用比第一代已大幅減少。新一代抗組胺藥包括非索非那定、左西替利、地洛他定(2)和 盧帕他定。雖然這些新一代的抗組胺藥大多沒有中樞神經系統副作用，但藥物分子之間的 相互作用(如特非那丁和阿司咪唑)呈上升趨勢，如導致心臟發病率上升。此外，第二代拮 抗劑弱的抗炎特性并沒有對鼻塞產生效果。因此，急需開發新的具有更廣泛生物活性和安 全性的抗過敏抑制劑。在新的抗組胺藥物研究過程中，主要方向是高藥效和減少副作用。 <formula>formula see original document page 4</formula> 地洛他定(2)作為新型的第三代抗組胺藥，為氯雷他定(1)的體內活性代謝物。具 有抗組胺和抗過敏性炎癥雙重作用。臨床上主要用來治療佝麻疹、鼻炎等。許多中外專利 和文獻報道了地洛他定的合成，關于其衍生物的報道確鮮有報道。并且目前未見有含Y亞 基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物的報導。新型含有Y亞基丁烯內酯骨架的地洛他定衍 生物的合成將豐富抗組胺藥的結構類型，拓寬抗組胺藥的研究領域。同時，對進一步開發新 型抗過敏藥，開發自主知識產權藥物具有重要意義。
技術實現思路
本專利技術目的在于提供一系列含Y亞基丁烯內酯基團的新型地洛他定衍生物；另 一目的在于提供其合成方法，以更好地開發自主知識產權新藥。本專利技術所述的新型地洛他定衍生物含Y亞基丁烯內酯基團，具有如下結構
技術介紹
1 R =COOEt 式I化合物6 通式II 通式II中&為直鏈碳數為1-6的烴基或芳香取代基，芳香取代基優選帶供電基的 取代苯基或呋喃基；R2為氫或直鏈碳數為1-6的烴基。通式II化合物優選& = o-MeOPh ; R2 = H時的地洛他定衍生物或& = p_N(CH3)2Ph ;R2 = H時的地洛他定衍生物。 為實現本專利技術目的，含Y亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物通過以下制備路線合成 化合物4和5的制備根據以下文獻制得 l.Wang，E.S. ;Choy， Y. M. ;Henry， N. C. W. Tetrahedron. 1996. 52 (37) ， 12137. 2. Robert, K. ;Boeckman， J. ;Soo， S. K. J. Am. Chem. Soc. 1982， 104， 1033. 反應條件(i)2. 2eq.NBS，Ph(C0)202，CCl4，收率95X ;(ii)5% aq Na0H， r. t. 12h。 具體步驟如下 1、將氯雷他定(1)置于有機溶劑中，以氫氧化鉀為催化劑，氮氣保護，回流8-12小 時至反應完全，抽濾，蒸出溶劑，用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水、水萃取，有機相干燥、濃縮后 用乙酸乙酯重結晶得白色結晶即制得地洛他定(2)。 2、向四氯化碳溶液中加入地洛他定(2)和4-溴甲基-呋喃-2-5H-酮，催化量的 三乙胺，室溫攪拌6小時，TLC監測反應至完全。反應混和液用乙酸乙酯萃取，濃縮反應體 系，柱層析分離得粉色油狀物8-氯-6， 11- 二氫-11- [ 1- [2 (5H)-呋喃酮-4-甲基]-4-亞 哌啶基]-5H-苯并[5，6]環庚[1，2-b]吡啶即化合物6，收率為65%。 3、將化合物6溶解于有機溶劑中，在堿催化下與醛、酮室溫反應5 24小時，即可 得到通式II所示的含Y亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物。 所用有機溶劑為乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、l，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋 喃、二氧六環等中的一種；所用的堿是碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，三乙胺，吡啶， N， N-二甲基氨基吡啶，以及各種脂肪胺和芳香胺等中的一種，其用量為催化量；重結晶所 用溶劑為乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種；所用的醛/酮為鄰甲氧基 苯甲醛、對羥基苯甲醛、苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、對氯苯甲醛、對甲砜基苯甲醛、對 二甲氨基苯甲醛、香草醛、鄰氯苯甲醛、糠醛、對溴苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對氟苯甲醛、擰 檬醛、丙酮中的一種，醛或酮與化合物6投料摩爾比為1 : 1.5 5。 本專利技術的優點在于1、本專利技術所提供的含Y亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生 物制備方法簡單方便、條件溫和、不需要官能團保護、脫保護直接制備，可以方便地制備出 含Y亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物。2、本專利技術所合成的含Y亞基丁烯內酯基團的 地洛他定衍生物，首次將Y亞基丁烯內酯基團接枝于化合物抗組胺藥地洛他定上，拓寬了 抗過敏類化合物的結構類型。3、本專利技術所用的先導化合物為原料藥氯雷他定，便于獲得，為 藥物分子的進一步開發利用提供了一個良好基礎。4、所合成的大部分化合物對組胺誘導的 豚鼠離體回腸平滑肌收縮有良好的抑制作用。初步體外活性評價結果篩選出化合物6、通 式II中& = o-MeOPh ;R2 = H的化合物和& = p_N(CH3)2Ph ;R2 = H的化合物可作為進一 步開發的候選或者先導化合物。具體實施例方式為能更好地對本專利技術進行詳細說明，舉實例如下 以下實施例所用原料通過如下方法制得 地洛他定(2)的制備將氯雷他定(1)置于80%乙醇溶劑中，15倍摩爾量的氫氧 化鉀為催化劑，氮氣保護，回流8-12小時至反應完全，抽率，蒸出乙醇溶劑，飽和食鹽水、水 萃取，用乙酸乙酯重結晶得白色結晶即制得地洛他定(2)。 化合物6的制備向四氯化碳溶液中加入31g地洛他定(2)和4-溴甲基-呋 喃-2-5H-酮211g，催化量的三乙胺，室溫攪拌6小時，TLC監測反應至完全。反應混和液用 乙酸乙酯萃取，濃縮反應體系，柱層析分離得26g粉色油狀物，收率為65X，即化合物6。實 驗數據如下 IR(KBr， cm—1) : 1776， 1748， 1637， 1589， 1476， 1438， 1142， 1031 ， 886， 830. 4 NMR (400MHz ， CDC13， TMS) :S8.37(d， J = 3. 7Hz， 1H) ， 7. 55 (d， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 22 (d， J = 1.2Hz，lH， )，7. 18-7. 11(m，3H)，6.00(s，lH， = C(3 ,, )H) ， 4. 87 (s， 2H) ， 3. 41 (s， 2H)， 3. 39-3. 30 (m， 2H) ， 2. 86-2. 82 (m， 2H) ， 2. 72-2. 70 (m， 2H) ， 2. 47-2. 42 (m， 2H) ， 2. 33-2. 24 (m， 4H) ;13C NMR(IOO. 6MHz， CDC13， TMS) : S 173. 74本文檔來自技高網...
【技術保護點】
含γ亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物，其特征在于，具有如下結構 式Ⅰ ＊＊＊。
【技術特征摘要】
含γ亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物，其特征在于，具有如下結構式IF2009101727690C0000011.tif2.含Y亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物，其特征在于，具有通式II結構，式中I^為直鏈碳數為1-6的烴基或帶供電基的取代苯基或呋喃基；R2為氫或直鏈碳數為1-6的烴基，3. 如權利要求2所述的含y亞基丁烯內酯基團的地洛他定衍生物，其特征在于，其為& = o-MeOPh ;R2 = H時的地洛他定衍生物或& = p_N(CH3)2Ph ;R2 = H時的地洛他定衍生物。4. 如權利要求l所述的含Y亞基丁烯內酯基團地洛他定衍生物的合成方法，其特征在于，通過如下步驟合成(l)將氯雷他定置于有機溶劑中，以氫氧化鉀為催化劑，氮氣保護，回流8-12小時至反應完全，抽率，蒸出溶劑，萃取，重結晶得白色結晶地洛他定；(2)向四氯化碳溶液中加入地洛他定、4-溴甲基-呋喃-2-5H-酮和三乙胺，室溫攪拌6小時，TLC監測反應，經萃取、濃縮、柱層析分離得式I化合物。5. 如權利要求...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉宏民，劉改芝，徐海偉，吳亞，于德泉，
申請(專利權)人：鄭州大學，
類型：發明
國別省市：41[中國|河南]
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