【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥
，具體而言，本專利技術(shù)涉及一種E環(huán)碘取代的水飛薊賓酯 或其可藥用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原HBsAg和乙肝e抗原HBeAg、抑制HBV DNA復(fù) 制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。該黃酮木脂素具有確切的抑制HBsAg和HBeAg 活性，在100微克/毫升濃度下其清除HBsAg和HBeAg的強(qiáng)度分別為20. 0%和29. 0%，分 別超過陽性對(duì)照藥物(10000單位/毫升的α-干擾素)24%和72% ；同時(shí)，在該濃度時(shí)其 對(duì)HBV DNA顯示出約32. 6%的抑制率，接近α-干擾素。以上藥效學(xué)結(jié)果表明該黃酮木脂 素或其可 藥用鹽可預(yù)期用于制備清除HBsAg和HBeAg、抑制HBVDNA復(fù)制、治療乙型肝炎病毒 感染疾病非核苷類藥物的用途。
技術(shù)介紹
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病。HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動(dòng) 物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長(zhǎng)類動(dòng)物黑猩猩體內(nèi)才能得以復(fù)制。該病毒通過乙 肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進(jìn)行傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)。乙 肝在我國(guó)廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內(nèi)傳播、醫(yī)源性傳播和性傳播等多 種方式，對(duì)人群感染率高，在某些地區(qū)感染率達(dá)到35%以上。據(jù)有關(guān)資料，肝炎檢測(cè)陽性的 患者已經(jīng)達(dá)到1.89億，而應(yīng)就診未就診人數(shù)(攜帶者)將近4億，是當(dāng)前危害人民健康最 嚴(yán)重的傳染病之一。乙肝臨床表現(xiàn)多樣化，易發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數(shù)病 人可轉(zhuǎn)變?yōu)?span style='display:none'>原發(fā)性肝癌。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽性是判斷HBV感染的金 標(biāo)準(zhǔn)。HBsAg陽性、但無肝炎癥狀出現(xiàn)者成為HBV病毒攜帶者。HBsAg滴度越大，其合并乙 肝核心抗原HBeAg、HBV DNA陽性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強(qiáng)。 因此，抑制HBsAg的分泌和復(fù)制是研發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個(gè)重要靶標(biāo)和檢測(cè)標(biāo)的。北 京地壇醫(yī)院吳淑云等報(bào)告乙肝HBsAg清除和乙肝閉環(huán)共價(jià)DNA(cccDNA)存在一定相關(guān)性， 清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標(biāo)志。2002年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表研究結(jié) 果之研究者認(rèn)為對(duì)于CHB患者，如在肝硬化前獲HBsAg清除，則其肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生 率將降低60倍。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì) EASL的指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)之一。據(jù)2008年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道聚乙二醇干擾素α -2a治療CHB患者48 周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3%、6%、8%和11%，而單獨(dú)用拉米夫 定者對(duì)HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0 %、0 %、0 %和3 %，因而該干擾素被認(rèn)為是 治療HBeAg陰性CHB患者最佳治療選擇。可見發(fā)現(xiàn)能夠高效清除HBsAg的藥物具有重大的 社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV內(nèi)核的結(jié)構(gòu)蛋白，在乙肝病毒繁殖時(shí)大量產(chǎn)生。 乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因組(僅3. 2kb)，其基因主要編碼五種蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白為病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成為乙肝e抗原 (HBeAg)，其是已經(jīng)編碼好但未組裝到病毒顆粒中的蛋白，在病毒復(fù)制時(shí)會(huì)分泌到患者血液 中去。臨床上，通常將血清HBeAg作為HBV復(fù)制、傳染性、病情嚴(yán)重程度以及對(duì)其進(jìn)行治療 應(yīng)答進(jìn)行評(píng)價(jià)的重要標(biāo)志物。該抗原與HBV DNA密切相關(guān)，是臨床上表達(dá)病毒復(fù)制非常實(shí) 用的血清標(biāo)志物。血清標(biāo)志物HBeAg陽性患者說明其體內(nèi)有HBV復(fù)制，故而有較高的傳染 性。患者HBeAg表達(dá)越高說明該患者傳染性越強(qiáng)。同理，抑制HBeAg的分泌和復(fù)制也是研 發(fā)抗乙肝病毒藥物中的一個(gè)重要靶標(biāo)和檢測(cè)標(biāo)的。HBeAg清除說明體內(nèi)有著持續(xù)的HBV抑 制，ALT正常，組織炎癥壞死減輕，肝硬化發(fā)生的幾率降低。因此，血清HBeAg被認(rèn)為能夠反 映更為穩(wěn)定的治療效果，HBeAg血清清除標(biāo)志著患者免疫系統(tǒng)開始發(fā)揮作用。2002年，在 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表研究結(jié)果之研究者認(rèn)為對(duì)于CHB患者，如在肝硬化前獲HBeAg清 除，則其肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生率將降低10倍。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD、亞太肝臟研究 協(xié)會(huì)APASL和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)EASL的指南中均將HBeAg血清清除作為治療終點(diǎn)判定標(biāo) 準(zhǔn)之一。所以，能夠抑制、降低HBeAg表達(dá)或活性的藥物也即屬于治療乙肝病毒感染有效藥 物。 目前，對(duì)乙肝患者的用藥主要分為保肝降酶、抗病毒、抗肝纖維化和調(diào)節(jié)免疫等數(shù) 個(gè)大類。抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是輔助治療，多治標(biāo)而鮮見治本。近些年來取 得進(jìn)展的還是在于抗病毒藥物治療方面的研究。然而，目前對(duì)于病毒性乙肝臨床上的治療 方案只能達(dá)到抑制HBV復(fù)制和繼發(fā)感染，最主要藥物仍是核苷類藥物如拉米呋啶(3-TC)、 恩替卡韋、阿德福韋(ADV)、替比夫定等，還有處于臨床試驗(yàn)期中的emtricitabine、 tenofoviiNclevuding等。在我國(guó)，拉米呋啶已經(jīng)成為醫(yī)保用藥，應(yīng)用于大批HBV患者。核 苷類藥物部分優(yōu)點(diǎn)為生物利用度高，口服較安全。然而，它們雖然能有效地控制病情，但一 則售價(jià)昂貴；二則長(zhǎng)期使用均可出現(xiàn)耐藥性，以及停藥后出現(xiàn)HBV DNA、ALT及肝組織學(xué)的 不同程度的反彈；三是長(zhǎng)期使用核苷類藥物出現(xiàn)的較為明顯的眾所周知的不良作用，例如 腎臟損傷、嬰兒致畸等。最為頭痛的是病毒耐藥的出現(xiàn)大大降低了治愈率，因?yàn)楹塑疹愃?物對(duì)病毒復(fù)制是可逆的，所以對(duì)大部分患者若欲達(dá)到最大療效，療程必須在一年以上，如此 其耐藥性隨之出現(xiàn)，就達(dá)不到預(yù)期之效果。核苷類藥物還有難以清除cccDNA、治療一年后 HBsAg難以陰轉(zhuǎn)等不足之處。干擾素(α、β_干擾素)以及重組干擾素類等來源于人白細(xì)胞的生物工程類抗病 毒藥物近期成為研究和治療CHB熱點(diǎn)藥物，其具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用。其既可通 過抗病毒作用抑制病毒復(fù)制從而減輕肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)，減少肝細(xì)胞損害，延緩病情發(fā)展 從而起到改善病人臨床癥狀和肝臟生理功能；又可以增強(qiáng)免疫作用，通過加強(qiáng)體內(nèi)自然殺 傷細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞的作用，尤其是可以促進(jìn)殺傷T細(xì)胞去殺傷被病毒感染細(xì)胞，因此間 接起到抗病毒作用。干擾素治療CHB患者獲得的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換比拉米呋啶更為持久， 2003年《消化道》雜志上一項(xiàng)研究顯示干擾素治療組HBsAg的3年復(fù)發(fā)率顯著低于拉米 呋啶組；且長(zhǎng)效干擾素可以每周使用一次，較為方便。因此，干擾素日漸成為臨床上用于治 療慢性乙肝病毒的首選藥物之一，但其副作用和不良反應(yīng)報(bào)道較多，總有效率不高，價(jià)格昂 貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大，因而造成臨床上難以廣泛使用；且對(duì)失代償肝硬化患者不適宜應(yīng)用。近幾年隨著肝病的研究，發(fā)展了標(biāo)準(zhǔn)化的HBV DNA的分析，大大推進(jìn)了對(duì)乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能預(yù)測(cè)乙肝的嚴(yán)重性及其預(yù)后，因?yàn)镠BV DNA持續(xù)陽性(即持續(xù)病毒血癥)容易使乙肝病情進(jìn)展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促進(jìn)肝硬 化的形本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有式（１）所示結(jié)構(gòu)的Ｅ環(huán)碘取代的水飛薊賓酯類黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備治療乙型病毒性肝炎藥物之用途；＊＊＊（１）式（１）化合物的名稱為：（±）－２－［２，３－二氫－３－（３－碘－４－羥基－５－甲氧基苯基）－２－羥甲基－１，４－苯并二氧六環(huán)－６－］－２，３－二氫－３，５，７－三羥基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李輝，鄭群雄，張楨，楊雷香，周長(zhǎng)新，巫秀美，趙昱，曾蘇，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：大理學(xué)院，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：53[中國(guó)|云南]
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