乙酰胺脫氫水飛薊賓作為治療病毒性乙肝藥物的用途制造技術

本發明專利技術涉及乙酰胺脫氫水飛薊賓作為治療病毒性乙肝藥物的用途，具體涉及一種Ａ環上胺甲酰基甲氧基取代的脫氫水飛薊賓酯類黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備清除ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ藥物、抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ復制的藥物的用途，其具有極顯著的抑制ＨＢｓＡｇ和抑制ＨＢｅＡｇ活性，在２０微克／毫升濃度下其清除ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ的強度分別為９０．５％和６３．６％，超過陽性對照藥物α－干擾素５．６倍和３．８倍；同時，在該濃度時其對ＨＢＶ?ＤＮＡ顯示出９０．４％的抑制率，高于拉米呋啶１２％，且高出α－干擾素２．４倍。以上表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期用于制備治療乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷類藥物。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，具體而言，本專利技術涉及一種A環上雙胺甲酰基甲氧基取代的脫氫水飛薊賓酯類黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備降低乙肝病毒表面抗原HBsAg 和乙肝e抗原HBeAg、抑制HBV DNA復制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。該黃酮 木脂素具有極顯著的抑制HBsAg和HBeAg活性，其在20微克/毫升濃度下其清除HBsAg和 HBeAg的強度分別為90.5%和63.6%，分別超過陽性對照藥物(10000單位/毫升的α-干 擾素)5. 6倍和3. 8倍；更值得關注的是，在該濃度時其對HBV DNA顯示出90. 4%的抑制率， 高于拉米呋啶12%，且高出α-干擾素2.4倍。以上藥效學結果表明該黃酮木脂素或其可 藥用鹽可預期用于制備清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV DNA復制、治療乙型肝炎病毒感染疾 病非核苷類藥物的用途。
技術介紹
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病。HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動 物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內才能得以復制。該病毒通過乙 肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態。乙 肝在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內傳播、醫源性傳播和性傳播等多 種方式，對人群感染率高，在某些地區感染率達到35%以上。據有關資料，肝炎檢測陽性的 患者已經達到1.89億，而應就診未就診人數(攜帶者)將近4億，是當前危害人民健康最 嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現多樣化，易發展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數病 人可轉變為原發性肝癌。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽性是判斷HBV感染的金標 準。HBsAg陽性、但無肝炎癥狀出現者成為HBV病毒攜帶者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝 核心抗原HBeAg、HBV DNA陽性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強。同 理，抑制HBsAg的分泌和復制也是研發抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的。北 京地壇醫院吳淑云等報告乙肝HBsAg清除和乙肝閉環共價DNA(cccDNA)存在一定相關性， 清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標志。2002年，在《新英格蘭醫學雜志》發表研究結 果之研究者認為對于CHB患者，如在肝硬化前獲HBsAg清除，則其肝硬化和肝細胞癌發生 率將降低60倍。美國肝病研究協會AASLD、亞太肝臟研究協會APASL和歐洲肝臟研究協會 EASL的指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點判定標準之一。據2008年歐洲肝臟研究學會年會報道聚乙二醇干擾素α -2a治療CHB患者48 周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3%、6%、8%和11%，而單獨用拉米夫 定者對HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0%、0%、0%和3%。因而該干擾素被認為 是治療HBeAg陰性CHB患者最佳治療選擇，可見發現能夠高效清除HBsAg的藥物具有重大 的社會和經濟效益。乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV內核的結構蛋白，在乙肝病毒繁殖時大量產生。乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因組(僅3. 2kb)，其基因主要編碼五種蛋 白(S、C、E、P、X)。C蛋白為病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成為乙肝e抗原 (HBeAg)，其是已經編碼好但未組裝到病毒顆粒中的蛋白，在病毒復制時會分泌到患者血液 中去。臨床上，通常將血清HBeAg作為HBV復制、傳染性、病情嚴重程度以及對其進行治療 應答進行評價的重要標志物。該抗原與HBV DNA密切相關，是臨床上表達病毒復制非常實 用的血清標志物。血清標志物HBeAg陽性患者說明其體內有HBV復制，故而有較高的傳染 性。患者HBeAg表達越高說明該患者傳染性越強。同理，抑制HBeAg的分泌和復制也是研 發抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的。HBeAg清除說明體內有著持續的HBV抑 制，ALT正常，組織炎癥壞死減輕，肝硬化發生的幾率降低。因此，血清HBeAg被認為能夠反 映更為穩定的治療效果，HBeAg血清清除標志著患者免疫系統開始發揮作用。2002年，在 《新英格蘭醫學雜志》發表研究結果之研究者認為對于CHB患者，如在肝硬化前獲HBeAg清 除，則其肝硬化和肝細胞癌發生率將降低10倍。美國肝病研究協會AASLD、亞太肝臟研究 協會APASL和歐洲肝臟研究協會EASL的指南中均將HBeAg血清清除作為治療終點判定標 準之一。所以，能夠抑制、降低HBeAg表達或活性的藥物也即屬于治療乙肝病毒感染有效藥 物。目前，對乙肝患者的用藥主要分為保肝降酶、抗病毒、抗肝纖維化和 調節免疫等數 個大類。抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是輔助治療，多治標而鮮見治本。近些年來取 得進展的還是在于抗病毒藥物治療方面的研究。然而，目前對于病毒性乙肝臨床上的治療 方案只能達到抑制HBV復制和繼發感染，最主要藥物仍是核苷類藥物如拉米呋啶(3-TC)、 恩替卡韋、阿德福韋(ADV)、替比夫定等，還有處于臨床試驗期中的emtricitabine、 tenofoviiNclevuding等。在我國，拉米呋啶已經成為醫保用藥，應用于大批HBV患者。核 苷類藥物部分優點為生物利用度高，口服較安全。然而，它們雖然能有效地控制病情，但一 則售價昂貴；二則長期使用均可出現耐藥性，以及停藥后出現HBV DNA、ALT及肝組織學的 不同程度的反彈；三是長期使用核苷類藥物出現的較為明顯的眾所周知的不良作用，例如 腎臟損傷、嬰兒致畸等。最為頭痛的是病毒耐藥的出現大大降低了治愈率，因為核苷類藥 物對病毒復制是可逆的，所以對大部分患者若欲達到最大療效，療程必須在一年以上，如此 其耐藥性隨之出現，就達不到預期之效果。核苷類藥物還有難以清除cccDNA、治療一年后 HBsAg難以陰轉等不足之處。干擾素(α、β_干擾素)以及重組干擾素類等來源于人白細胞的生物工程類抗病 毒藥物近期成為研究和治療CHB熱點藥物，其具有抗病毒和免疫調節雙重作用。其既可通 過抗病毒作用抑制病毒復制從而減輕肝臟細胞炎癥反應，減少肝細胞損害，延緩病情發展 從而起到改善病人臨床癥狀和肝臟生理功能；又可以增強免疫作用，通過加強體內自然殺 傷細胞和輔助性T細胞的作用，尤其是可以促進殺傷T細胞去殺傷被病毒感染細胞，因此間 接起到抗病毒作用。干擾素治療CHB患者獲得的HBsAg血清學轉換比拉米呋啶更為持久， 2003年《消化道》雜志上一項研究顯示干擾素治療組HBsAg的3年復發率顯著低于拉米 呋啶組；且長效干擾素可以每周使用一次，較為方便。因此，干擾素日漸成為臨床上用于治 療慢性乙肝病毒的首選藥物之一，但其副作用和不良反應報道較多，總有效率不高，價格昂 貴，患者經濟負擔大，因而造成臨床上難以廣泛使用，且對失代償肝硬化患者不適宜應用。近幾年隨著肝病的研究，發展了標準化的HBV DNA的分析，大大推進了對乙肝患者病情的了解。HBV DNA的定量分析能預測乙肝的嚴重性及其預后，因為HBV DNA持續陽性 (即持續病毒血癥)容易使乙肝本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有式（１）所示結構的Ａ環上胺甲酰基甲氧基取代的脫氫水飛薊賓酯類黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備治療乙型病毒性肝炎藥物之用途；＊＊＊（１）式（１）化合物的名稱為：Ｎ，Ｎ－二乙基－２－｛２－［３－（３－甲氧基－４－羥基－苯基）－２－羥甲基－２，３－二氫－苯并［１，４］二氧六環－６－基］－３，５－二羥基－４－氧－４Ｈ－苯并吡喃－７－基氧基｝－乙酰胺。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：樓宜嘉，周琪，彭芳，胡明輝，田景奎，巫秀美，趙昱，郝小江，
申請(專利權)人：大理學院，
類型：發明
國別省市：53[中國|云南]