脫氫水飛薊賓用于制備治療病毒性乙肝藥物的用途制造技術

本發明專利技術涉及脫氫水飛薊賓用于制備治療病毒性乙肝藥物的用途，具體涉及一種脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽用于制備抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ復制的藥物的用途，其具有顯著的乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸ＨＢＶ?ＤＮＡ抑制活性，在２０微克／毫升濃度下其對ＨＢＶ?ＤＮＡ顯示出大于５５％的抑制率，高出陽性對照藥物（１００００單位／毫升的α－干擾素）１．５倍。以上表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期用于制備抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ復制及治療乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷類藥物的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，具體而言，本專利技術涉及一種脫氫水飛薊賓或其可藥 用鹽用于制備抑制HBVDNA復制藥物的用途，其具有顯著的乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸 HBVDNA抑制活性，在20微克/毫升濃度下其對HBVDNA顯示出大于55%的抑制率，高出陽 性對照藥物(10000單位/毫升的α _干擾素)1. 5倍。以上藥效學結果表明該黃酮木脂素 或其可藥用鹽可預期用于制備抑制HBVDNA復制、或治療乙型肝炎病毒感染疾病非核苷類 藥物的用途。
技術介紹
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病。HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動 物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內才能得以復制。該病毒通過乙 肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態。乙 肝在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內傳播、醫源性傳播和性傳播等多 種方式，對人群感染率高，在某些地區感染率達到35%以上。據有關資料，肝炎檢測陽性的 患者已經達到1.89億，而應就診未就診人數(攜帶者)將近4億，是當前危害人民健康最 嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現多樣化，易發展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數病 人可轉變為原發性肝癌。近幾年隨著肝病的研究，發展了標準化的HBV DNA的分析，大大推進了對乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能預測乙肝的嚴重性及其預后，因為HBV DNA持續陽性 (即持續病毒血癥)容易使乙肝病情進展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促進肝硬 化的形成；HBV DNA持續存在是肝細胞癌(HCC)發生的高危因素，特別是病毒含量較高、病 程較長、年齡較大或合并其它肝病者；持續高濃度的HBV DNA存在，可導致失代償性肝硬化 及原發性肝重癥的死亡率明顯增加。同時必須認識到，HBV DNA水平與肝臟組織學的關系極 其密切文獻報道經抗病毒治療，肝臟纖維化的改善和消除明顯；近期國際肝病會議報導， 強效和低耐藥性的抗病毒治療，隨著HBV DNA的降低和轉陰，而觀察到肝硬化可出現不同程 度的逆轉，因此現在主張肝硬化也應進行抗病毒治療。因此，HBV DNA指標在抗病毒治療中的應用起著舉足輕重的作用HBV DNA的水平 是決定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治療的重要指標；根據HBV DNA的不同情況分別制定 出HBeAg陽性或HBeAg陰性的不同治療標準和要求；在抗病毒治療中，根據HBVDNA的治療 反應，判斷是否病毒學早期應答進而決定長期用藥的策略以取得持續性的病毒學應答，達 到持續病毒抑制的目的；根據HBVDNA的病毒學的應答情況，創造HBeAg血清學的轉換基礎 和條件，以達到其良好的中間治療目標；根據HBV DNA持續抑制情況爭取病毒持續陰性，以 爭取達到抗病毒最終治療目標；根據HBV DNA持續完全受到抑制，也顯示出了 cccDNA的不 同程度好轉和消失；在抗病毒治療中，以HBV DNA的變化來評估和預防抗病毒藥物所引起 的病毒變異及耐藥發生的風險；一旦發生病毒變異或耐藥時，HBV DNA的變化是唯一的最先的信號和診斷依據，也是治療耐藥和改變治療策略的指導和依據。綜上所述，對HBV DNA的抑制程度在乙肝的進一步診斷和治療上有著新的重大意 義，對療效的觀察，對評估乙肝預后及耐藥危險性均有較大的指導作用。由上述因素可知抑制乙肝病毒在體內增殖的一個根本環節在于抑制HBV DNA的 復制。HBV DNA水平的降低或者低于檢測水平是檢驗抗病毒藥物的一把金鑰匙。所以，亞太 肝臟研究學會和歐洲肝臟研究學會均將HBV DNA檢測不到作為乙型肝炎病毒患者治療終點 之一。我國新藥開發指南中也將受測化合物對于HBV DNA的抑制強度視為必須完成的測試 項目之一。拉米呋啶之所以能夠成為首選核苷類藥物便是因為其具有強效的抑制HBV DNA 復制之活性。必須說明的是目前使用的抗病毒藥物其實只是病毒復制的抑制劑，并不能直接 殺滅病毒和破壞病毒體，否則就會損傷宿主細胞。這些抗病毒藥物(多為核苷類藥物)還 存在上述毒副作用大、易引起病毒基因突變、停藥后易反跳等缺點，因此開發新型抗病毒藥 物是當今藥物研發領域的當務之急。其對于治療我國大量的乙肝患者和病毒攜帶者、控制 傳染源等都有著極其重要的社會意義和經濟意義。所以，從民族民間長期使用的天然藥物 中發現新的非核苷類乙肝病毒抑制劑及此類能夠抑制HBV DNA復制的先導化合物有著很大 的指 導性意義，并有著遼闊的發展前景?；诖四康?，專利技術人以前曾完成多項抗乙肝病毒天然產物及其結構改造衍生物的 專利和文章，發現了多種抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg或乙肝病毒e抗原HBeAg活性、或抑 制HBV DNA復制的化合物，從而說明從天然產物及其合成衍生物中篩選出能夠抑制HBVDNA 復制、防治乙肝病毒感染的創新性藥物是可行的。毋庸置疑，繼續從天 然產物及其結 構改造衍生物中尋找能夠抑制HBV DNA復制的先導化合物是非常有必要性和緊迫性的，也 因此被國家科技部列為新藥研制重大專項之一。 在上述治療CHB藥物中，還有一類是保肝類藥物，其臨床大量使用之典型為存在 于菊科植物水飛薊的種子中的水飛薊素。水飛薊已在臨床上廣泛應用，在市場上其商品名 為Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物當屬黃酮木脂素水飛薊賓。黃酮木質 素化合物屬于雜木質素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮結合而成的一類天然產物。水 飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也最高。該藥作用主要有以下幾點(一)抗自由基活性 水飛薊素對于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝損害具有保護作用。1990 年Lotteron等人報道了在小鼠肝微粒體內，水飛薊素能減少由四氯化碳代謝引起的體外 脂質過氧化及由還原型輔酶單獨引起的過氧化作用，這些都表明水飛薊素為鏈中斷抗氧化 劑或為自由基清除劑。(二)保護肝細胞膜通過抗脂質過氧化反應維持細胞膜的流動性， 保護肝細胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環肽和α-鵝膏蕈堿等與肝細胞上特異受體的 結合，抑制其對肝細胞的攻擊及跨膜轉運，中斷其肝腸循環，從而增強肝細胞膜對于多種損 害因素的抵抗力。(三)促進肝細胞的修復和再生水飛薊賓進入細胞后可以與雌二醇受 體結合，并使之激活，活化的受體可以增強肝細胞核內RNA聚合酶1的活性，使RNA轉錄增 強，促進酶及蛋白質的合成，并間接促進DNA的合成，有利于肝細胞的修復和再生。(四) 抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤，造成DNA損傷，進而引起腫 瘤，水飛薊賓作為一個有效的抗自由基物質也顯示了預防和治療腫瘤的作用。三十多年的 臨床實驗證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱Flora，K.等，Am. J. Gastroenterol, 1998，93，139-143 ；Sailer, R.等，Drugs，2001，61 (14)，2035-2063 ； Gazalc, R.等，Curr.Med. Chem. 2007，14，315—338 ； Svagera, Z.等，Phytother. Res. 2003，17，5本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有式（１）所示結構的脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽用于制備治療乙型病毒性肝炎藥物之用途；＊＊＊（１）式（１）化合物的名稱為：（±）－２－［２，３－二氫－３－（４－羥基－３－甲氧基苯基）－２－羥甲基－１，４－苯并二氧六環－６－］－３，５，７－三羥基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：魏爾清，胡利紅，劉曉波，馮玉冰，廖曉輝，巫秀美，趙昱，錢金栿，
申請(專利權)人：大理學院，
類型：發明
國別省市：53[中國|云南]