取代苯甲酰水飛薊賓用于制備治療病毒性乙肝藥物的用途制造技術

本發明專利技術涉及取代苯甲酰水飛薊賓用于制備治療病毒性乙肝藥物的用途，具體而言，本發明專利技術涉及一種３－氨基－５－硝基苯甲酰基取代的水飛薊賓酯型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ復制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。該黃酮木脂素具有確切抑制乙肝病毒ＨＢＶ?ＤＮＡ活性，其在高劑量（１００微克／毫升）時對ＨＢＶ?ＤＮＡ復制的抑制活性比α－干擾素在最高濃度１００００單位／毫升濃度時的抑制活性高出５５％，屬于顯效的非核苷類抑制乙肝病毒天然產物，以上藥效學結果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期用于制備抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ復制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥
，具體而言，本專利技術涉及式⑴所示的一個3-氨基-5-硝基苯甲酰基取代的水飛薊賓酯型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制乙型肝 炎病毒脫氧核糖核酸HBV DNA復制、治療乙型病毒性肝炎藥物之用途。該黃酮木脂素具有 確切抑制乙肝病毒HBV DNA活性，其在高劑量(100微克/毫升)時對乙肝病毒HBVDNA的 復制抑制活性比α -干擾素在最高濃度10000單位/毫升濃度時的抑制活性高出55%，屬 于顯效的非核苷類抑制乙肝病毒天然產物，以上藥效學結果表明該黃酮木脂素或其可藥用 鹽可預期用于制備抑制HBV DNA復制、治療乙型肝炎病毒感染疾病藥物的用途。
技術介紹
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的傳染病，HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一員，其形狀為直徑42納米的球形顆粒。HBV是奇特的病毒，在其它動 物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內才能得以復制。該病毒通過乙 肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態。乙 肝在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內傳播、醫源性傳播和性傳播等多 種方式，對人群感染率高，在某些地區感染率達到35%以上。據有關資料，肝炎檢測陽性的 患者已經達到1.89億，而應就診未就診人數(攜帶者)將近4億，是當前危害人民健康最 嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現多樣化，易發展為慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少數病 人可轉變為原發性肝癌。近幾年隨著肝病的研究，發展了標準化的HBV DNA的分析，大大推進了對乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能預測乙肝的嚴重性及其預后，因為HBV DNA持續陽性 (即持續病毒血癥)容易使乙肝病情進展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促進肝硬 化的形成；HBV DNA持續存在是肝細胞癌(HCC)發生的高危因素，特別是病毒含量較高、病 程較長、年齡較大或合并其它肝病者；持續高濃度的HBV DNA存在，可導致失代償性肝硬化 及原發性肝重癥的死亡率明顯增加。同時必須認識到，HBV DNA水平與肝臟組織學的關系極 其密切文獻報道經抗病毒治療，肝臟纖維化的改善和消除明顯；近期國際肝病會議報導， 強效和低耐藥性的抗病毒治療，隨著HBV DNA的降低和轉陰，而觀察到肝硬化可出現不同程 度的逆轉，因此現在主張肝硬化也應進行抗病毒治療。因此，HBV DNA指標在抗病毒治療中的應用也起著舉足輕重的作用HBV DNA的水 平是決定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治療的重要指標；根據HBV DNA的不同情況分別制 定出HBeAg陽性或HBeAg陰性的不同治療標準和要求；在抗病毒治療中，根據HBVDNA的治 療反應，判斷是否病毒學早期應答進而決定長期用藥的策略以取得持續性的病毒學應答， 達到持續病毒抑制的目的；根據HBVDNA的病毒學的應答情況，創造HBeAg血清學的轉換基 礎和條件，以達到其良好的中間治療目標；根據HBV DNA持續抑制情況爭取病毒持續陰性， 以爭取達到抗病毒最終治療目標；根據HBV DNA持續完全受到抑制，也顯示出了 cccDNA的 不同程度好轉和消失；在抗病毒治療中，以HBV DNA的變化來評估和預防抗病毒藥物所引起的病毒變異及耐藥發生的風險；一旦發生病毒變異或耐藥時，HBV DNA的變化是唯一的最 先的信號和診斷依據，也是治療耐藥和改變治療策略的指導和依據。綜上所述，對HBV DNA 的抑制程度在乙肝的進一步診斷和治療上有著新的重大意義，對療效的觀察，對評估乙肝 預后及耐藥危險性均有較大的指導作用。由上述因素可知抑制乙肝病毒在體內增殖的一個根本環節在于抑制HBV DNA的 復制，HBV DNA水平的降低或者低于檢測水平是檢驗抗病毒藥物的一把金鑰匙。所以，亞太 肝臟研究學會和歐洲肝臟研究學會均將HBV DNA檢測不到作為乙型肝炎病毒患者治療終點 之一。我國新藥開發指南中也將受測化合物對于HBV DNA的抑制強度視為必須完成的測試 項目之一。拉米呋啶之所以能夠成為首選核苷類藥物便是因為其具有強效的抑制HBV DNA 復制之活性。 必須說明的是目前使用的抗病毒藥物其實只是病毒復制的抑制劑，并不能直接 殺滅病毒和破壞病毒體，否則就會損傷宿主細胞。這些抗病毒藥物(多為核苷類藥物)還 存在上述毒副作用大、易引起病毒基因突變、停藥后易反跳等缺點，因此開發新型抗病毒藥 物是當今藥物研發領域的當務之急。其對于治療我國大量的乙肝患者和病毒攜帶者、控制 傳染源等都有著極其重要的社會意義和經濟意義。所以，從民族民間長期使用的天然藥物 中發現新的非核苷類乙肝病毒抑制劑及此類能夠抑制HBV DNA復制的先導化合物有著很大 的指導性意義，并有著遼闊的發展前景。基于此目的，專利技術人以前曾完成多項抗乙肝病毒天然產物及其結構改造衍生物的 專利和文章，發現了多種抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg或乙肝病毒e抗原HBeAg活性、抑 制HBV DNA復制的化合物，從而說明從天然產物及其合成衍生物中篩選出能夠抑制HBVDNA 復制、防治乙肝病毒感染的創新性藥物是可行的。毋庸置疑，繼續從天然產物及其結 構改造衍生 物中尋找能夠抑制HBV DNA復制的先導化合物是非常有必要性和緊迫性的，也 因此被國家科技部列為新藥研制重大專項之一。 在上述治療CHB藥物中，還有一類是保肝類藥物，其臨床大量使用之典型為存在 于菊科植物水飛薊的種子中的水飛薊素。水飛薊已在臨床上廣泛應用，在市場上其商品 名為Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物當屬黃酮木脂素水飛薊賓。黃酮 木質素化合物屬于雜木質素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮結合而成的一類天然產 物。水飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也最高。該藥作用主要有以下幾點(一)抗自由 基活性水飛薊素對于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝損害具有保護 作用。1990年Lotteron等人報道了在小鼠肝微粒體內，水飛薊素能減少由四氯化碳代 謝引起的體外脂質過氧化及由還原型輔酶單獨引起的過氧化作用，這些都表明水飛薊素 為鏈中斷抗氧化劑或為自由基清除劑。(二)保護肝細胞膜通過抗脂質過氧化反應維 持細胞膜的流動性，保護肝細胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環肽和α-鵝膏蕈堿等與 肝細胞上特異受體的結合，抑制其對肝細胞的攻擊及跨膜轉運，中斷其肝腸循環，從而增 強肝細胞膜對于多種損害因素的抵抗力。(三)促進肝細胞的修復和再生水飛薊賓進 入細胞后可以與雌二醇受體結合，并使之激活，活化的受體可以增強肝細胞核內RNA聚合 酶1的活性，使RNA轉錄增強，促進酶及蛋白質的合成，并間接促進DNA的合成，有利于肝 細胞的修復和再生。(四)抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤， 造成DNA損傷，進而引起腫瘤，水飛薊賓作為一個有效的抗自由基物質也顯示了預防和治 療腫瘤的作用。三十多年的臨床實驗證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱Flora， K.等，Am. J. Gastroenterol, 1998,93, 139-143 ；Sailer, R.等，Drugs, 2001, 61 (14)，2035-2063 ；Gazak5 R.等，Cu本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有式（１）所示結構的３－氨基－５－硝基苯甲酰基取代的水飛薊賓酯或其可藥用鹽用于制備治療乙型病毒性肝炎藥物之用途；＊＊＊（１）式（１）化合物的名稱為：（±）－３－氨基－５－硝基苯甲酸［３－（４－羥基－３－甲氧基苯基）－６－（２，３－二氫－３，５，７－三羥基－４－氧代－苯并吡喃－２）－２，３－二氫－１，４－苯并二氧六環－２］－甲基酯。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉光明，邱立鵬，朱建華，王曉雨，王彥廣，巫秀美，趙昱，曾蘇，
申請(專利權)人：大理學院，
類型：發明
國別省市：53[中國|云南]