本發明專利技術提供了一類具有如下通式所示結構的８，８－二取代－１３，１３ａ－二氫小檗堿衍生物或其生理上可接受的鹽、其用途以及包括該衍生物的藥物組合物。所述８，８－二取代－１３，１３ａ－二氫小檗堿衍生物對肌肉細胞有促進葡萄糖吸收的作用，整體動物試驗表明該類化合物具有改善糖耐量和胰島素抵抗、減輕肥胖、緩解脂肪肝等功效，且生物利用度高，增強了體內的藥效，同時在酸性條件下結構穩定。該類化合物可用于治療２型糖尿病、肥胖癥、脂肪肝或其并發癥。
【技術實現步驟摘要】
,-二取代-13,13a-二氫小檗堿衍生物及其藥物組合物和用途的制作方法
本專利技術涉及藥物化學和藥物治療學領域，更具體而言，涉及可作為胰島素增敏劑 的，- 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物及其藥物組合物和醫藥用途。
技術介紹
從上世紀五十年代起，一些專家學者和醫務人員對臨床上廣泛使用的黃連素進行 了大量抗糖尿病的動物實驗和臨床試驗，發現黃連素除了抗菌也可以治療糖尿病及其并發 癥。最近，在現代的動物模型上確證了其抗糖尿病的效果，并進一步研究發現其作用機制為 通過提高ADP/ATP的比值，促進AMPK磷酸化，從而促進肌肉和脂肪組織對葡萄糖的吸收和 禾Ij 用。 藥理試驗結果顯示黃連素的起效劑量很大(每天560mg/kg)，為獲得活性更強、毒性更低并 具有自主知識產權的藥物候選物，值得進一步的結構優化。本專利技術人首先合成了如下所示的3個系列小檗堿類(BBR analogues)、二氫小檗 堿類(DHBBR analogues)和四氫小檗堿類(THBBR analogues)共計40多個化合物/。、f 丨丫八]R1 W、R” 么,、丨1I1 γ 0 ⑶ VuArs ^cVtr5Χχ: Λ5Γ: Λ5γ；3 ^i::小檗堿類似物二氫小檗堿類似物四氫小檗堿類似物在L6肌肉細胞上進行葡萄糖吸收和AMPK磷酸化水平測試，發現小檗堿類化合物 的促進葡萄糖吸收和提高AMPK磷酸化水平的活性都比小檗堿差；二氫小檗堿類的活性與 小檗堿相當；四氫小檗堿的活性則大大降低，是小檗堿的30%左右。應用Chemdraw ultra 10軟件計算了小檗堿類和二氫小檗堿類的油水分配系數IogP分別為-0. 92和3. 。按 Lipinski' s的五規則，0 < IogP < 5的化合物一般具有較佳的口服生物利用度，本專利技術 人選了 DHBBR進行了體內的抗糖尿病藥效學試驗，在高脂飼養誘導的胰島素抵抗及肥胖小 鼠、大鼠等多種模型上顯示比小檗堿提高6倍多的療效改善糖耐量和胰島素抵抗，減輕肥 胖及降低血漿中的自由脂肪酸和甘油三酯、緩解脂肪肝。本專利技術人對BBR和DHBBR進行了初步的藥代動力學研究。大鼠灌胃給予BBR后， 在血漿中檢測不到原形藥物，推測該藥灌胃給藥后，體內發生首過代謝或發生了化學變化。 灌胃給予DHBBR后，血漿中DHBBR可檢測到5h，而代謝物BBR血漿濃度可監測到24h。將 BBR和DHBBR的AUC和Cmax加和后進行絕對生物利用度計算，以AUC。_t計算，大鼠灌胃給予 DHBBR后，絕對生物利用度為2. 65%。DHBBR的口服生物利用度比BBR有所提高，但還是很低，分析原因是DHBBR在胃酸 性條件下易氧化成BBR。因此有必要通過進一步的結構修飾獲得活性保留，同時又具有在酸性條件下結構穩定的二氫小檗堿衍生物。
技術實現思路
為解決上述問題，提出了本專利技術。因此，本專利技術的目的在于提供一類，- 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物或其 生理上可接受的鹽，其具有在酸性條件下化學結構穩定、促進肌肉細胞對葡萄糖吸收的活 性、高的口服生物利用度、強的體內抗糖尿病活性；本專利技術的另一目的在于提供一種包含上述，_ 二取代-13，13a-二氫小檗堿衍生 物或其生理上可接受的鹽的藥物組合物；本專利技術的還一目的在于提供上述，- 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物或其生 理上可接受的鹽在制備用于治療2型糖尿病、肥胖癥、脂肪肝或其并發癥的藥物中的用途。本專利技術提供如下通式(1)所示的，-二取代-13，13a-二氫小檗堿衍生物或其生 理上可接受的鹽 (1)其中，R^R2各自獨立地為H、OlC1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R1、R2 連接成為-O-CH2-O-；R3 SC1-C4 烷基；R4, R5各自獨立地為H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R4、R5連接成 為-O-CH2-O-；或者如下通式(2)所示的，-二取代-13，13a_ 二氫小檗堿衍生物或其生理上可接受 的鹽 (2)其中，R^R2各自獨立地為H、OlC1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R1、R2 連接成為-O-CH2-O-；R3 為 CN 或 COOR6, R6 為 C1-C4 烷基；R4> R5各自獨立地為H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R4、R5連接成 為-O-CH2-O-；或者如下通式(3)所示的，- 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物或其生理上可接受 的鹽 其中，R1、R2各自獨立地為H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R1、R2 連接成為-O-CH2-O-；R3為C1-C4烷基、C1-C4酰氧基或芳香基；R4, R5各自獨立地為H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R4、R5連接成 為-O-CH2-O-。在本專利技術優選的實施方案中在通式(1)中R1, R2各自獨立地為H或C1-C2烷氧基，或禮、R2連接成為-O-CH2-O-；R3 為 C1-C3 烷基；R4, R5各自獨立地為C1-C2烷氧基；在通式(2)中R1, R2各自獨立地為H或C1-C2烷氧基，或禮、R2連接成為-O-CH2-O-；R3 為 CN 或 COOR6, R6 為 C1-C2 烷基；R4, R5各自獨立地為C1-C2烷氧基；在通式(3)中R1, R2各自獨立地為H或C1-C2烷氧基，或禮、R2連接成為-O-CH2-O-；R3為C1-C2烷基或苯基；R4, R5各自獨立地為C1-C2烷氧基。進一步優選，本專利技術的，- 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物選自如下表所示 的化合物1-10中 本專利技術的，- 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物可通過如下的合成方法合成 R3=垸基或酰基R3 = CN或COOEt-氧取代二氫小檗堿在三氯氧磷中回流得到重要中間體-氯小檗堿。-氯小檗 堿和不同的格式試劑反應，得到位二烷基取代二氫小檗堿，即通式(1)化合物；-氯小檗 堿和不同的伯胺反應，生成不同的亞胺化合物，即通式(3)化合物；-氯小檗堿與丙二酸二 乙酯或丙二腈反應就可以得到位形成雙鍵的二氫小檗堿類似物，即通式(2)化合物。根據本專利技術，本專利技術提供包含治療有效劑量的，_ 二取代-13，13a- 二氫小檗堿 衍生物或其生理上可接受的鹽的藥物組合物，該組合物可以進一步包括藥學上的常規輔 料，例如賦形劑、甜味劑等。本專利技術的，_ 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物或其生理上可接受的鹽，具有 促進肌肉細胞對葡萄糖吸收的活性，可用于制備用于治療2型糖尿病、肥胖癥、脂肪肝或其 并發癥的藥物。本專利技術的，_二取代-13，13a-二氫小檗堿衍生物或其生理上可接受的鹽可用于 治療2型糖尿病、肥胖癥、脂肪肝或其并發癥，該治療方法包括向病人給予治療有效量的， - 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物或其生理上可接受的鹽。有益效果本專利技術設計與合成了 ，- 二取代-13，13a- 二氫小檗堿衍生物或其生理上可接 受的鹽，其對肌肉細胞有促進葡萄糖吸收的作用，整體動物試驗表明，該類化合物具有改善 糖耐量和胰島素抵抗、減輕肥胖、緩解脂肪肝等功效，且生物利用度高，增強了體內的藥效， 同時在酸性條件下結構穩定。該類化合物可用于治療2型糖尿病、肥胖癥、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
如下通式（１）、（２）或（３）所示的８，８－二取代－１３，１３ａ－二氫小檗堿衍生物或其生理上可接受的鹽： ＊＊＊ （１） 其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自獨立地為Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］連接成為－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； Ｒ↓［３］為Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］各自獨立地為Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］連接成為－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； ＊＊＊ （２） 其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自獨立地為Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］連接成為－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； Ｒ↓［３］為ＣＮ或ＣＯＯＲ↓［６］，Ｒ↓［６］為Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］各自獨立地為Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］連接成為－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； ＊＊＊ （３）其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自獨立地為Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］連接成為－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； Ｒ↓［３］為Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基或芳香基； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］各自獨立地為Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］連接成為－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：胡立宏，李佳，章涵堃，李靜雅，陳安豐，程哲，吳芳，
申請(專利權)人：中國科學院上海藥物研究所，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。