由鹽酸小檗堿生產四氫小檗堿的方法技術

本發明專利技術公開了一種由鹽酸小檗堿生產四氫小檗堿的方法，它包括：１、取醫藥級鹽酸小檗堿于反應容器中，按溶媒量與原料量５－５０∶１之比例加入有機溶媒，加熱攪拌使其溶解完全；２、在溶液中加入加氫試劑，在３０－９０℃溫度下攪拌反應０．５－１ｈ；３、反應完成后，對反應液趁熱過濾除去雜質，０－１５℃低溫結晶后過濾得粗反應物；再用有機溶媒重結晶１－３次，烘干后即可得到金黃色、黃綠色或淺黃色針狀結晶成品。本發明專利技術的優點在于制備方法簡單，不需要復雜的設備，不需要嚴格的生產條件，最終所得成品的純度可高達９８％以上，產品轉化率達到７０％以上，完全適用于工業化批量生產，較低的產品價格將使其在國內外市場上具有很大的前景。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及小檗堿衍生物一四氫小檗堿，尤其是涉及一種用鹽酸小檗堿生產四氫小檗堿的方法。
技術介紹
小檗堿(Berberine又稱黃連素)在自然界分布很廣，黃連、黃柏、延胡索、三顆針 等都是提取小檗堿的主要原料。小檗堿的鹽酸鹽有明顯的抑菌消炎作用，臨床用于治療細 菌性痢疾和腸胃炎等疾病已有幾十年歷史，由于其廣泛的藥理活性，且副作用少，毒性低， 近年來得到國內外的廣泛研究，在飼料行業、化妝品領域以及食品行業也得到了相應的認 可純天然、無毒性、高功效。四氫小檗堿就是在研究小檗堿的基礎上產生的衍生物，由天然鹽酸小檗堿氫 化而成的四氫小檗堿是一種消旋體，其中至少有2個光學異構體，國際上通用表述為 DL-Tetrahydroberberine或DL-Canadine，商品名叫坎拿丁。四氫小檗堿不僅可用作醫藥 原料或輔料成分，發揮其鎮痛、鎮靜、催眠、降壓和抗心律失常等多重作用，而且還可用作醫 藥中間體，還能作為藥品合成或新藥研發的前體物。目前，國內最新的查新報告顯示，四氫 小檗堿的實驗室研究還沒有專業的技術報告，其技術市場和產品市場都沒有實驗性生產或 批量生產，由鹽酸小檗堿加氫生產四氫小檗堿的大批量工業化生產技術，現階段也沒有更 確切的專業報道。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種。為實現上述目的，本專利技術可采取下述技術方案本專利技術所述的，它包括下述加工步驟第一步取醫藥級(含量在80%以上)鹽酸小檗堿于反應容器中，按照溶媒量與 原料量5-50 1之比例加入有機溶媒，加熱攪拌使其溶解完全；第二步在上述溶液中加入加氫試劑，在30-90°C溫度下攪拌反應0. 5-lh ；反應 過程中溶液顏色變化非常明顯，黃色一可樂色一紅棕色一土黃色一黃綠色或金黃色或淺黃 色；第三步反應完成后，對反應液趁熱過濾除去雜質，0_15°C的低溫結晶后過濾得粗 反應物，粗反應物中四氫小檗堿含量在90% -95%之間；再用有機溶媒重結晶1-3次，烘干 后即可得到金黃色、黃綠色或淺黃色針狀結晶成品。經檢測，結晶成品中四氫小檗堿的含量 在98%以上。重結晶后還可用蒸餾水沖洗再烘干。所述有機溶媒可采用低沸點、低碳鏈的丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。所述加氫試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀，也可以直接通入純度為99%以上的純凈氫 氣，如果氫氣純度低、有空氣，容易引起爆炸危險。當加氫試劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀時，其滴加速度為0. l-30ml/min，攪拌速度為2-200 轉 /S。當加氫試劑為氫氣時，通氣量為1-15氣泡個/S，攪拌速度為2-200轉/S。本專利技術產品結晶的顏色，其深淺主要依賴于原料鹽酸小檗堿的來源，如來源于黃 連的鹽酸小檗堿生產出的最終產品顏色深黃、來源于黃柏的鹽酸小檗堿生產出的最終產品 顏色金黃等，所以最終結晶產品分別會有針狀的金黃色、黃色、淺黃色、無色結晶；另外， 原料鹽酸小檗堿的純度也對產品的顏色有影響，如醫藥級鹽酸小檗堿的純度為98%以上 時，所得產品的結晶顏色很淺，為淺黃色甚至于無色。取本專利技術所得結晶產品與四氫小檗堿對照品，分別點于同一硅膠G薄板上，以氯 仿甲醇=10 0.7為展開劑展開，噴以改良的碘化鉍鉀溶液顯色，二者Rf值相同，黃色斑點一致。本專利技術所得結晶產品核磁共振的數據為1HWR(CDCISJMS)δ :6. 95 (1Η, s)，6· 91 (1Η, d, J = 7. 5Ηζ)，6· 80 (1H, d, J = 7. 5Hz)，6· 64 (1H, s)， 5. 95 (2H, s)，3. 86 (3H, s)，3. 83 (3H, s)13C NMR1 52.9 2 29.6 3 127.6 4 109. 1 5 147.36 146.1 7 109.1 8 130.9 9 57.4 10 32. 111 128.9 12 128.7 13 110.7 14 147.3 15 151.516 127.6 17 50.4 18 100.3 19 57.4 20 55.7本專利技術的優點在于制備方法簡單，不需要復雜的設備，不需要嚴格的生產條件，最 終所得成品的純度可高達98%以上，產品轉化率達到70%以上，完全適用于工業化批量生 產；由于目前原料鹽酸小檗堿價格偏低(每公斤僅為數百元)、非常容易得到，致使新產品 四氫小檗堿的價格可以大幅降低，與某些動輒數萬元的合成醫藥原料相比，具有非常的價 格優勢，較低的產品價格將使其在國內外市場上具有很大的前景。附圖說明圖1是本專利技術所述鹽酸小檗堿氫化為四氫小檗堿的反應式。具體實施例方式實施例1 稱取鹽酸小檗堿50g于適當的容器中，加入純度90%的甲醇500ml，加熱使完全 溶解；以30ml/min的速度邊滴加事先配制好的NaBH4溶液邊進行攪拌，攪拌速度為90轉 /S，至溶液顏色不再變化、氣泡不再產生為反應完全，反應溫度控制在55士5°C，反應時間 30min;趁熱過濾，因鹽酸小檗堿和四氫小檗堿在甲醇溶液中的溶解度不同，必要時于過濾 后再加入1-3次上述數量的純度95%的甲醇，加熱溶解剩余物使重結晶，趁熱過濾，除去原 料和反應過程中產生的雜質，將濾液置于0-15°C結晶容器中結晶，不再產生結晶時過濾回 收溶媒，過濾物用蒸餾水沖洗1-3次，烘干結晶物，經檢測可得到純度98%以上的四氫小檗 堿黃綠色針狀結晶體，收率達68%以上。實施例2 稱取鹽酸小檗堿IOOg于適當的容器中，加入純度90%的甲醇1200ml，加熱使完全 溶解；另通入99%以上純度的氫氣，緩慢攪拌，攪拌速度為20轉/S，并控制氣體流速1-15 氣泡個/S，使氣泡連續，至溶液顏色不再變化、氣泡不再產生為反應完全，反應溫度控制在 55士5°C，反應時間Ih ；趁熱過濾，必要時于過濾后再加入1-3次上述數量的純度95%的 甲醇，加熱溶解剩余物使重結晶，趁熱過濾，除去原料和反應過程中產生的雜質，濾液置于 0-15°C結晶容器中結晶，不再產生結晶時過濾回收溶媒，過濾物用蒸餾水沖洗1-3次，烘干 結晶物，經檢測可得到純度98%以上的四氫小檗堿黃綠色針狀結晶體，收率達70%以上。 實施例3 稱取鹽酸小檗堿IOg于適當的容器中，加入純度80%的乙醇100ml，加熱使完全 溶解；以15ml/min的速度邊滴加事先配制好的KBH4溶液邊攪拌，攪拌速度為180轉/S，至 溶液顏色不再變化、氣泡不再產生為反應完全，反應溫度控制在75士5°C，時間在為45min ； 趁熱過濾，過濾后可再加入1-3次上述數量的純度95%的乙醇，加熱溶解剩余物使重結晶， 趁熱過濾，除去原料和反應過程中產生的雜質，濾液置于0-15°C結晶容器中結晶，回收溶媒 后，過濾物可用蒸餾水沖洗1-3次，烘干結晶物，經檢測可得到98%以上的四氫小檗堿淺黃 色針狀結晶體，收率達65%以上。實施例4 稱取鹽酸小檗堿IOg于適當的容器中，加入石油醚(60-90) 300ml，水浴加熱使完 全溶解；以5ml/min的速度邊滴加邊攪拌事先配制好的NaBH4溶液，攪拌速度為200轉/S， 至溶液顏色不再變化、氣泡不再產生為反應完全，反應溫度控制在70士 10°C，時間在Ih ；趁 熱過濾，過濾后可再加入1-2次上述數量規格的石油醚，加熱溶解剩余物使重結晶，趁熱過 濾，除去原料和反應過程中產生的雜本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種由鹽酸小檗堿生產四氫小檗堿的方法，其特征在于：它包括下述加工步驟：　　第一步：取醫藥級鹽酸小檗堿于反應容器中，按照溶媒量與原料量５－５０∶１之比例加入有機溶媒，加熱攪拌使其溶解完全；　　第二步：在上述溶液中加入加氫試劑，在３０－９０℃溫度下攪拌反應０．５－１ｈ；　　第三步：反應完成后，對反應液趁熱過濾除去雜質，０－１５℃低溫結晶后過濾得粗反應物；再用有機溶媒重結晶１－３次，烘干后即得金黃色、黃綠色或淺黃色針狀結晶成品。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：付建明，師伯省，趙紅印，徐政榮，
申請(專利權)人：付建明，
類型：發明
國別省市：41[中國|河南]