本發明專利技術公開一種他汀類小檗堿偶合物制備方法及其醫藥用途，將他汀類化合物與小檗堿通過化學合成成鹽，解決了他汀類藥物的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發揮。以及鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。主要用于預防和/治療與高血脂有關疾病或癥狀的產品中用途。本發明專利技術還涉及用于預防和/治療與高血脂有關疾病或癥狀的產品。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及小檗堿衍生物與他汀類藥物偶合物制備方法，預防或治療高血脂及相 關疾病或癥狀的產品中的應用。
技術介紹
全球每年大概有1200萬人死于心血管病和腦中風，而高脂血癥引起的動脈粥樣硬 化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥） 藥的全球年銷售額近80億美元，成為當年世界最暢銷的藥物。由此可見，研發降血脂藥物具 有重大的社會效益和市場前景。他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還 原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細 胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝 細胞)低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL)受體數量和活性增加、使血清膽固醇 清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100,從而減少富含甘油三 酯AV、脂蛋白的合成和分泌。。 小檗堿BBR(Berberine，BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69%。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效，在祖國醫藥典籍中早有記載。 《別錄》："主五臟冷熱，久下泄辯膿血，止消渴，大驚，除水利骨，調胃厚腸，益膽，療口瘡"。其 炮制方法也在藥典中早有記載，《雷公炮炙論》："凡使黃連，以布拭上肉毛，然后用漿水浸二 伏時，漉出，于柳木火中焙干用。"近年來，BBR開始人工合成，常用其鹽酸鹽作為治療藥物的 劑型，該鹽水溶性顯著增加，能大大增強療效。2004年，中國醫學科學研究院的科學家在 Nature Medicine上發表的結果展示了BBR降低血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽 固醇的功效;2006年，Lee等在Diabetes發表的結果使得BBR的降糖作用引起人們的重視。近 年來，BBR的功效更是拓展到了代謝相關疾病的方方面面:在2型糖尿病患者、高脂喂養小鼠 以及db/db小鼠的實驗中，BBR均顯示了它降低體重、改善胰島素抵抗和血脂代謝異常的功 效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂養小鼠中顯示出其治療脂肪肝的顯著功效， 然而由于他汀類藥物的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發 揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導致其口服生物利用度低，影 響了它的全身治療作用。盡管，他汀類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物 利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高貝特類藥物和小檗堿的生 物利用度并發揮兩者的協同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。
技術實現思路
本專利技術提供式（I)的衍生物制備方法和其作為預防和/治療與高血脂有關疾病或 癥狀的產品中用途。本專利技術還涉及用于預防和/治療與高血脂有關疾病或癥狀的產品。本發 明提供式(I)的衍生物，結構如下： 式（I)中，R為如下結構，但不限于此。[00081 R1=H或C1~C18直鏈或支鏈烷烴。式(I)的衍生物制備方法，包括以下步驟： (1)將鹽酸小檗堿溶于〇.〇1~5mol/L無機堿溶液中； (2)向步驟(1)所得的溶液中加入式（I)所述相應酸化合物溶液，60-70°C加熱攪拌 l-8h； (3)將反應產物進行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過濾、干燥即得 式(I)所述化合物；步驟(1)中的無機堿溶液:其特征在于鹽酸小檗堿與無機堿摩爾比為1:1~1:3，優 選1:0.95~1.05;其中無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化|丐中的一種或兩種以上;溶液 為0-100% (體積比）甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優選70%乙醇溶液； 步驟（2)中相應酸化合物溶液是指，是指相應酸化合物溶于0-100% (體積比）甲 醇、乙醇、異丙醇溶液，優選70 %乙醇溶液； 本專利技術提供式（I)的衍生物經過常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成臨 床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調節血糖和血脂。 具體實施例 通過以下實施例以更好的說明本專利技術。但本專利技術不受下述實施例的限制。 實施例1氟伐他汀小檗堿偶合物的合成 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 水溶液調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.2g氟伐他汀，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得氟伐他汀特小檗堿偶 合物6.3g，收率84.6%。 實施例2氟伐他汀小檗堿偶合物的合成 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用0.3mol/l的氫氧化 鈉水溶液調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.3g氟伐他汀，保持此溫度攪拌 l_2h，趁熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得氟伐他汀小檗堿偶 合物6. lg，收率81.9%。 實施例3氟伐他汀小檗堿偶合物的合成 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入100ml乙醇，用lmol/1的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.5g氟伐他汀，保持此溫度攪拌1 -2h，趁熱 過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得氟伐他汀小檗堿偶合物5.6g， 收率91.3%<^51-]\^(]\1 ++!1)111/2。31。(1€(^〇2。1116吣4+337.13化1111(1 337.26$51-]\^(]\1++!〇 m/z calcd for C24H26FNO4412.54found 412.65〇實施例4辛伐他汀小檗堿偶合物的合成 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.5g辛伐他汀，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱 過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得氟伐他汀小檗堿偶合物6.6g， 收率85.8%。實施例5辛伐他汀小檗堿偶合物的合成 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用2mol/l的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.4g辛伐他汀，保持此溫度攪拌1-2h，趁熱 過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得辛伐他汀小檗堿偶合物6.7g， 收率87.1% 〇ESI-MS(M++H)m/z calcd for C2〇Hl6N〇4+337.13found 337.26;ESI-MS(M++H) m/z calcd for C25H38〇5419.34found 419.35。實施例6匹伐他汀酸小檗堿偶合物的合成 取鹽酸小檗堿3.7g，加入100ml三口燒瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氫氧化鈉 調節pH至7-8，升溫至60-70°C，攪拌溶解，再加入4.2g匹伐他汀酸，保持此溫度攪拌1-2h，趁 熱過濾，濾液濃縮至原體積三分之一，冷卻析晶、過濾、干燥即得匹伐他汀酸小檗堿偶合物 6.1 8，收率81%<^51-]\^(]\1++!〇111/2本文檔來自技高網...
【技術保護點】
本專利技術提供式(I)的衍生物，結構如下：其特征在于式(I)中，R可以為以下官能團，但不限于此；R1＝H或C1～C18直鏈或支鏈烷烴。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：何勇，高永好，吳宗好，封保龍，
申請(專利權)人：合肥華方醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：安徽;34
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