一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法技術

本發明專利技術公開了一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法，涉及藥物有機合成技術領域，本發明專利技術以對甲氧基苯乙腈和環己酮為起始原料，經縮合反應、還原反應和甲基化反應制備鹽酸文法法辛，整個合成路線的原料易得，反應條件溫和，操作簡便易行，收率高，環境友好，制備方法的重復性好，能夠制得高收率、高純度的鹽酸文拉法辛，從而適用于工業化生產。從而適用于工業化生產。從而適用于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】
一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法

：
[0001]本專利技術涉及藥物有機合成
，具體涉及一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法。

技術介紹
：
[0002]抑郁癥，作為現代經濟高速發展的“副產物”，已越來越廣泛地影響人們的生活。有資料顯示，我國70％的人處于亞健康狀態，與心理相關的疾病患者約占人群的5％
?
10％，精神疾患和心理障礙已成為多發病、常見病。世界衛生組織(WHO)發表的《世界衛生報告》顯示，抑郁癥已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。
[0003]WHO數據顯示，全球的抑郁癥患者超過3億。我國抑郁癥患病率達2.1％，抑郁癥已成為一個全球關注的問題，同時也推動著抗抑郁藥物的市場擴容。米內網數據顯示，2019年中國公立醫療機構終端抗抑郁化藥銷售額突破90億元，同比增長超10％。隨著人們就診觀念的改變和醫生對抑郁癥識別率提高，抗抑郁藥物市場的巨大潛力將進一步被開發。
[0004]鹽酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)為苯乙胺類衍生物，是二環類非典型抗抑郁藥，由美國Wyeth
?
Ayerst公司研制，1994年4月首次在美國上市，1997年在我國開始應用。鹽酸文拉法辛是第一個5
?
羥色胺(5
?
HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，是不同于其他抗抑郁藥物的、具有獨特化學結構和神經藥理活性的新型抗抑郁藥。文拉法辛以消旋方式存在，左右旋體的藥理活性有差異，當右旋體主要抑制5
?
HT時，左旋體同時抑制5
?
HT和NE的再攝取。它對腎上腺素能、M1膽堿能及組胺H1受體無明顯親和力，因此其不良反應較少，且由于其對β受體的快速下調作用而起效快。與其他抗抑郁藥相比，鹽酸文拉法辛具有有效率和痊愈率高、療效快、藥物相互作用少等明顯優勢，已成為治療抑郁癥的一線藥物。
[0005]鹽酸文拉法辛(式I)，化學名為(
±
)
?1?
[2
?
(二甲胺基)
?1?
(4
?
甲氧基苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽，其結構如下：
[0006][0007]目前很多專利和文獻公開了鹽酸文拉法辛的不同合成方法。其中，化合物1
?
(2
?
氨基
?1?
(4
?
甲氧基苯基)乙基)環己醇(式II)是一個非常重要的關鍵中間體，有很多專利以它作為原料合成鹽酸文拉法辛。
[0008][0009]JMC文獻報道的合成工藝路線以4
?
甲氧基苯乙腈為原料，經縮合反應、還原反應、甲基化反應得鹽酸文拉法辛，收率為37.8％。該路線的缺點是必須在
?
78℃條件下使用正丁基鋰，反應條件苛刻，設備要求高。
[0010][0011]專利CN99113785公開的合成工藝路線是以4
?
甲氧基苯乙酸為原料，經氯化反應、胺化反應、Ivanov反應、加成反應及還原反應得到鹽酸文拉法辛，收率為38％。該路線需要用到腐蝕性試劑氯化亞砜，且在應用格氏試劑時條件也較苛刻，限制了其工業化應用。
[0012][0013]專利EP00945958公開的合成工藝路線是以4
?
甲氧基苯乙酸原料，經酯化反應、Claisen縮合反應、胺化反應、催化氫化反應、格氏反應得到鹽酸文拉法辛，收率為38％。該路線反應步驟多，操作較復雜，成本較高，難以工業化生產。
[0014][0015]專利EP01303347公開的合成工藝路線是以4
?
甲氧基苯甲醛為原料，經格氏反應、氧化反應、溴化反應、氰化反應、催化還原反應及甲基化反應得到鹽酸文拉法辛，收率為24.2％。該工藝路線較長，收率較低，工業化應用價值不大。
[0016][0017]專利EP01303347公開的合成工藝路線是以對甲氧基苯乙腈為原料，經Knoevenagel反應、氧化反應、催化還原反應及甲基化反應得到鹽酸文拉法辛，收率未見報道。
[0018][0019]中國藥科大學學報，周金培，報道的合成工藝路線是以苯甲醚為原料，經Friedel
?
Crafts酰化反應、胺化反應、還原溴代反應及格氏反應得到鹽酸文拉法辛，收率為11％。該路線反應步驟長，收率低，生產成本高，且需使用格氏試劑，難以工業化生產。
[0020][0021]浙江大學公開的碩士論文是以對甲氧基苯乙腈為原料，經縮合反應、催化還原反應及甲基化反應得到鹽酸文拉法辛。該路線收率較高，但甲基化反應起始原料1
?
(2
?
氨基
?1?
(4
?
甲氧基苯基)乙基)環己醇鹽酸鹽需要先解離，再進行甲基化反應制備文拉法辛，操作繁瑣，影響收率，增加成本。
[0022][0023]綜合對比以上合成路線，其中最后一條路線的步驟較短，操作簡便，原料易得等諸多優勢，易于進行工業化生產，但是需要克服甲基化原料1
?
(2
?
氨基
?1?
(4
?
甲氧基苯基)乙基)環己醇鹽酸鹽解離和收率低的問題。

技術實現思路
：
[0024]本專利技術所要解決的技術問題在于提供一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法，利用該方法制得的鹽酸文拉法辛的純度≥99.5％、總收率≥67.3％，適合工業化生產。
[0025]本專利技術所要解決的技術問題采用以下的技術方案來實現：
[0026]本專利技術的一個目的是提供一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法，以對甲氧基苯乙腈和環己酮為原料，在催化劑的作用下經縮合反應制得中間體1，中間體1在氨甲醇的存在下與還原劑、酸經還原反應和成鹽反應制得中間體2，中間體2與甲醛、甲酸經甲基化反應制得鹽酸文拉法辛。
[0027]合成路線如下：
[0028][0029]所述對甲氧基苯乙腈、環己酮的摩爾比為1:(1
?
2)，優選1:(1.2
?
1.4)。
[0030]所述催化劑為PEG、環糊精、芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨中的一種或多種，優選PEG。季銨堿為基因毒性雜質，環糊精水溶性差不易除去。
[0031]所述縮合反應的反應溶劑為甲苯、甲醇、四氫呋喃、水中的一種或多種，優選甲苯。
[0032]所述中間體1、氨甲醇的摩爾比為1:(1
?
4)，優選1:2。氨甲醇的加入是為了防止中間體2減少副反應發生，降低中間體2的收率和純度。
[0033]副反應的發生機理：
[0034][0035]所述中間體1、還原劑的質量比為1:(0.1
?
1)，優選1:0.4。
[0036]所述還原劑為氫化鋁鋰、鈀碳、雷尼鎳中的一種或多種，優選雷尼鎳。
[0037]所述還原反本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種工業化生產鹽酸文拉法辛的方法，其特征在于：以對甲氧基苯乙腈和環己酮為原料，在催化劑的作用下經縮合反應制得中間體1，中間體1在氨甲醇的存在下與還原劑、酸經還原反應和成鹽反應制得中間體2，中間體2與甲醛、甲酸經甲基化反應制得鹽酸文拉法辛；合成路線如下：2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述對甲氧基苯乙腈、環己酮的摩爾比為1:(1
?
2)；所述催化劑為PEG、環糊精、芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨中的一種或多種；所述縮合反應的反應溶劑為甲苯、甲醇、四氫呋喃、水中的一種或多種。3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述對甲氧基苯乙腈、環己酮的摩爾比為1:(1.2
?
1.4)；所述催化劑為PEG；所述縮合反應的反應溶劑為甲苯。4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述中間體1、氨甲醇的摩爾比為1:(1
?
4)；所述中間體1、還原劑的質量比為1:(0.1
?
1)；所述還原劑為氫化鋁鋰、鈀碳、雷尼鎳中的一種或多種；所述酸為甲酸、乙酸、鹽酸、檸檬酸中的一種。5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述中間體1、氨甲醇的摩爾比為1:2；所述中間體1、還原劑的質...

【專利技術屬性】
技術研發人員：何勇，高永好，楊士偉，彭扶云，胡偉，桂雙英，何寧，吳宗好，
申請(專利權)人：合肥華方醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：