一種瑞戈非尼的口服固體制劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種含有瑞戈非尼的口服固體制劑，該制劑含有水溶性填充劑和粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣材料等。該制劑具有恒定的溶出特性，口服順應性好等特點，適用于抗-EGFR治療過的轉移結腸直腸癌(CRC)患者的治療。本發明專利技術還涉及所述制劑的制備方法，所述方法工藝簡單，成本低，具有優異的制劑性能。

Oral solid preparation and preparation method thereof among regorafenib.

The invention discloses an oral solid preparation containing the preparations containing among regorafenib, water-soluble filler and binder, disintegrant, lubricant, coating materials etc.. The preparation has the characteristics of constant dissolution and good oral adaptation, and is suitable for the treatment of metastatic colorectal cancer (CRC) patients who have been treated with -EGFR. The invention also relates to a preparation method of the preparation, which has the advantages of simple process, low cost and excellent preparation performance.

【技術實現步驟摘要】
一種瑞戈非尼的口服固體制劑及其制備方法
本專利技術涉及一種抗癌和抗血管生成劑的口服固體制劑及其制備方法，其活性成分是瑞戈非尼(regorafenib)，該制劑制備工藝簡單可控，不同含量情況下仍然具有相同且穩定的活性成分溶出特性，口服起效快且順應性好，屬醫藥

技術介紹
瑞戈非尼(regorafenib)，化學名為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物，多以鹽的形式存在，如鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯基磺酸鹽，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，包括對VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信號分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過度增殖疾病，例如癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病。其薄膜衣片劑Stivarga(規格40mg)由德國拜耳醫藥公司研發，美國FDA于2012年9月27日批準上市。目前國內有關瑞戈非尼制劑方面的專利較少。原研專利CN104902878A公開了一種含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物，專利CN104546776A公開了一種瑞戈非尼片劑藥物組合物和制法。兩篇專利技術均將活性成分與固體分散劑分散于溶劑混合物，采用流化床一步造粒制備普通素片并進行薄膜包衣，其中重點強調了固體分散液的配制及造粒方法，涉及到特殊的有機溶劑組合物，另外鑒于國內由于設備及輔料的限制，一般不采用流化床一步造粒。本專利技術的瑞戈非尼口服固體制劑經過多次試驗，選擇合適輔料，以普通濕法制粒進行制備，解決了溶出及穩定性問題，屬醫藥

技術實現思路
本專利技術的目的在于針對背景技術提到的問題，提供一種能改進現有處方工藝缺陷的抗癌和抗血管口服固體制劑及其制備方法，特別是一種瑞戈非尼片及其制備方法。實現上述目的的本專利技術的技術方案如下：本專利技術提供了一種瑞戈非尼口服固體制劑，該制劑由以下重量百分比的成分組成：7-20％的瑞戈非尼(regorafenib)、20-80％的填充劑、0.5％-5％的粘合劑、5-20％的崩解劑、0.5-7％的潤滑劑，素片包衣增重至約1.5-5％。上述填充劑為甘露醇、乳糖、微晶纖維素、預交化淀粉中的一種或多種。上述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。上述粘合劑為淀粉、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。上述的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。上述的瑞戈非尼的平均粒徑為小于30μm，特別優選小于15μm。本專利技術所述的填充劑特別優選甘露醇、乳糖、微晶纖維素、預交化淀粉中的一種或多種。所述的粘合劑特別優選聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素和交聯聚維酮。所述的潤滑劑特別優選二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。以上所述的瑞戈非尼口服固體制劑，其特征在于，其是由以下重量百分比的成分組成：7-20％的瑞戈非尼(regorafenib)、20-80％的填充劑、0.5％-5％的粘合劑、5-20％的崩解劑、0.5-7％的潤滑劑，素片包衣增重至約1.5-5％。所述的瑞戈非尼口服固體制劑，由以下步驟制備而成：(1)將瑞戈非尼粉碎至一定粒徑，并與填充劑、部分崩解劑混合均勻；(2)以水溶性粘合劑將步驟(1)所得混合物造粒；(3)將步驟(2)所得混合物與崩解劑、潤滑劑混勻后壓片，片重200-400mg，硬度60-100N；(4)配制8％的OpadryTMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重約1.5-5％。具體實施方式下面用實施例來進一步說明本專利技術，進一步了解一種瑞戈非尼口服固體制劑及其制備方法，但本專利技術不受其限制。以下各實施例和對比實施例壓制的片劑，如未另外說明，均用同一型號的壓片機進行壓制，并均將硬度控制在60-100N范圍內。一、試驗表1制備工藝：(1)將瑞戈非尼粉碎至粒徑小于30μm，將粉碎后的原料與甘露醇/乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)混合均勻；(2)以2％的聚維酮(PVPK30)/羥丙基纖維素(HPC)/羥丙甲纖維素(HPMC)水溶液將步驟(1)所得混合物造粒；(3)將步驟(2)所得混合物與部分交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂混勻后壓片，片重200-400mg；(4)配制8％的OpadryTMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重約1.5-5％。表2制備工藝：(1)將瑞戈非尼粉碎至粒徑小于30μm，將粉碎后的原料與乳糖、微晶纖維素/預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻；(2)以2％的羥丙基纖維素/羥丙甲纖維素水溶液將步驟(1)所得混合物造粒；(3)將步驟(2)所得混合物與部分交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂/硬脂富馬酸鈉混勻后壓片，片重200-400mg；(4)配制8％的OpadryTMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重約1.5-5％。表3制備工藝：(1)將瑞戈非尼粉碎至粒徑小于30μm，其中實施例8將粒徑粉碎至15μm，將粉碎后的原料與甘露醇/乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)混合均勻；(2)以2％的羥丙基纖維素/羥丙甲纖維素水溶液將步驟(1)所得混合物造粒；(3)將步驟(2)所得混合物與部分羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉混勻后壓片，片重200-400mg；(4)配制8％的OpadryTMⅡ的30％的乙醇水溶液，素片包衣增重約1.5-5％。二、質量評測方法溶出行為檢查根據FDA公布的瑞戈非尼溶出檢測方法進行溶出檢測，條件如下：試驗溶液：醋酸鹽緩沖液，pH4.5，內加0.1％SDS槳轉速：75rpm試驗液體積：900ml將上述實施例制備的樣品進行溶出檢測，根據CDE相關文件，溶出評價指標中若60min累積溶出度>90％，即為完全溶出。三、評測結果由溶出檢測結果可知，采用本專利技術所述處方及制備方法制備的瑞戈非尼口服固體制劑可壓性好、崩解迅速，60min溶出度除實施例1為86％外，其余實施例均能達到90％以上，均能完全溶出且放置加速6個月后能保持溶出穩定，不需要特殊生產條件，具有生產成本低，攜帶、儲存、運輸和服用方便的特點，提高了患者服藥依從性，具有較高的實際應用價值。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種瑞戈非尼的口服固體制劑，其特征在于，所述制劑由以下重量百分比的成分組成：5?25％的瑞戈非尼、10?80％的填充劑、0.5％?5％的粘合劑、5?30％的崩解劑、0.5?10％的潤滑劑，素片包衣增重至約1.5?5％。

【技術特征摘要】
1.一種瑞戈非尼的口服固體制劑，其特征在于，所述制劑由以下重量百分比的成分組成：5-25％的瑞戈非尼、10-80％的填充劑、0.5％-5％的粘合劑、5-30％的崩解劑、0.5-10％的潤滑劑，素片包衣增重至約1.5-5％。2.根據權利要求1所述的瑞戈非尼口服固體制劑，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉中的一種或多種。3.根據權利要求1所述的瑞戈非尼口服固體制劑，其特征在于，所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。4.根據權利要求1所述的瑞戈非尼口服固體制劑，其特征在于，所述的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，特別優選二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。5.根據權利要求1所述的瑞戈非尼口服固體制劑，其特征在于，所述的粘合劑選自淀粉、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。6.根據權利要求1所述的瑞戈非尼口服固體制劑，其...

【專利技術屬性】
技術研發人員：易崇勤，王海超，冀蕾，
申請(專利權)人：北大方正集團有限公司，方正醫藥研究院有限公司，北大醫療產業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：北京,11