治療或降低包括人在內的溫血易感動物獲得陰道功能障礙的新的方法，特別是陰道干燥和性交困難，導致行功能障礙和低性欲和性能，包括給予性甾體前體。進一步給予雌激素或選擇性雌激素受體調節劑，特別是選自雷洛昔芬、阿佐昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、lodoxifene、GW?5638、TSE?424、ERA?923和拉索昔芬，更加特別的是具有通式(I)結構的化合物：明確地公開了式(I)用于醫學治療和/或抑制上述一些疾病的發展。還公開了用于遞送活性成分的藥物組合物和對本發明專利技術有用的藥盒。
【技術實現步驟摘要】
本申請是以下申請的分案申請：申請日：2005年10月20日；申請號：200580043744.0(PCT/CA2005/001612)；專利技術名稱：同上。專利技術的
本專利技術涉及單獨使用性甾體前體或以新的聯合療法在包括人在內的易感溫血動物中治療或降低獲得影響陰道固有層或肌層的問題的可能性的方法。特別是，聯合治療包括給予選擇性雌激素受體調節劑(SERM)和提高患者的性甾體前體的水平，所述前體選自脫氫表雄甾酮(DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、和雄甾-5-烯-3β,17β-二醇(5-二醇)。也可給予雌激素以抵消(conteract)一些SERMs對熱潮紅和其它絕經期癥狀的潛在作用。還可給予5型cGMP磷酸二酯酶抑制劑來改善性功能。本專利技術還涉及實施前述聯合的藥盒和藥物組合物。在US 5,843,932中，報導了在卵巢切除的大鼠背部皮膚的2cm2面積上以50％乙醇-50％丙二醇溶液形式以每天兩次30mg的劑量用DHEA治療1、3或6個月對陰道萎縮的影響。病理組織學檢查顯示，用DHEA治療的大鼠陰道上皮增生和粘液化，并且陰道粘膜萎縮逆轉。用大鼠進行的研究，當將DHEA應用到背部皮膚1、3和6個月僅檢查了對陰道上皮的作用(Sour Ia等人，1998，J.Steroid BiochemMoI Biol.，66(3)：137-149)，而沒有檢查另外兩層，即固有層和肌層。然后觀察到DHEA在陰道上皮局部應用的效果是在遠離陰道的部位皮膚上施用效果的大約10倍，因此需要全身吸收以發揮其作用。在先前以10％DHEA乳膏在絕經后女性皮膚上給藥12個月對DHEA作用的研究中，僅僅評價了DHEA的雌激素活性(Labrie等人，1997，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82：3498-3505)。其中指出(第3500頁)\陰道細胞學作為DHEA的雌激素作用的特定參數檢查\。這是由于評價的方法，即限于淺表和易移動的上皮細胞的陰道涂片。本專利技術描述了DHEA和其它成分對陰道的三個層的作用，即肌層、固有層和上皮層，在這三個水平上都具有新的益處。認為DHEA對固有層和肌層的有益效果對于5型cGMP磷酸二酯酶抑制劑的積極作用來說是極其重要的，所述5型cGMP磷酸二酯酶抑制劑例如是萬艾可和其它化合物或前列腺素E1。相關技術的背景陰道干燥影響大約50％的50到60歲的絕經后女性和72％的70歲以上的絕經后女性(Rossin-Amar，2000，Gynecol Obstet Fertil，28(3)：245-249)。在這些女性當中，大約80％經歷過泌尿生殖器病癥，尤其是陰道炎和性交困難(Pandit and Ouslander，1997，Am J Med Sci，314(4)：228-31)。因為這些問題被認為至少部分與性甾體喪失相關，因此在絕經期要考慮進行適當的局部激素替代療法。近來已經認識到絕經后女性不僅喪失所有的卵巢雌激素而且她們還逐漸喪失雄激素，這些雄激素源自于外周胞分泌脫氫表雄甾酮(DHEA)轉變的雄激素和雌激素(Labrie等人，1991，MoI Cell Endocrinol，'78：C113-C118；Labrie等人，1995，Ann NY Acad Sd，774：16-28；Labrie等人，2003，End Rev，24(2)：152-182)。事實上，從30歲到40歲血清DHEA和DHEA-S日益減少(Labrie等人，2003，End Rev，24(2)：152-182；Orentreich等人，1984，J CKn Endocrinol Metab，59：551-555；Labrie等人，1997，J Clin Endocrinol Metab，82：2396-2402)。一系列研究表明低水平的DHEA和DHEA-S與一系列年齡相關的病態和疾病有關(Labrie等人，1997，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82：3498-3505；Helzlsouer等人，1992，Cancer Res，52(1)：1-4；Szathmari等人，1994，Osteoporos Int，4(2)：84-88；Thoman and Weigle，1989，Adv Immununol，46：221-261；Barrett-Connor等人，1999，J Reprod Med，44(12)：1012-1020；Barrett-Connor等人，1999，J Am Geriatr Soc，47(6)：685-691)。減輕陰道干燥和其它絕經期癥狀的有效途徑是使用激素替代療法(HRT)(Greendale and Judd，1993，J Am Geriatr Soc，41(4)：426-436；Studd等人，1980，Pasetto，Paleotti and Ambrus Eds，MT Press，Lancaster，p：127-139)。然而，近來的臨床研究表明聯合雌激素和孕激素增加了乳腺癌的發病率，并且對心血管疾病有潛在的消極影響(Colditz等人，1995，N Engl J Med，332：1589-1593；Ross等人，2000，J Natl Cancer Inst，92(4)：328-332；Rossouw等人，2002，JAMA，288(3)：321-333)。同時，雖然對聯合的雌激素-雄激素替代療法的可能性的興趣不斷增加(Rosenberg等人，1997，J Reprod Med，42(7)：394-404；Burd等人，2001，Curr Women Health Rep，1(3)：202-205)，但是雌激素成分的使用受到上述潛在并發癥的限制。根據近來我們對人性甾體生理學了解的進展，尤其是在絕經后女性中(Labrie等人，1991，MoI Cell Endocrinol，78：C113-C118；Labrie等人，2003，End Rev，24(2)：152-182)，DHEA的使用為絕經后女性提供適當水平的通過胞分泌機制在特定組織中合成的雄激素和雌激素成為可能，且沒有全身作用(Labrie等人，1997，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82：3498-3505：16-28；Labrie等人，2003，End Rev，24(2)：152-182；Labrie，2001，Ref Gyn Obstet，8：317-322；Lasco等人，2002，145：457-461)。陰道功能雄激素-敏感原理的修復也應當有助于5型cGMP磷酸二酯酶抑制劑或前列腺素El的作用。選擇性雌激素受體調節劑(SERM)Acolbifene(EM-652)是最初開發用于預防和治療乳腺癌的苯并吡喃衍生物(Gauthier等人，1997，J Med Chem，40：2117-2122)。Acolbifene是所有已知化合物中對ER具有最高親和力的化合物(Gauthier et al，1997，J Med Chem，40：2117-2122；Labrie等人，1999，J Steroid Biochem MoI Biol，69(1-6)：51-84；Tremblay等人本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種陰道栓劑，包含占組合物總重量0.66至2％重量的脫氫表雄甾酮和藥學可接受的親脂性賦形劑、稀釋劑或載體。
【技術特征摘要】
2004.10.20 US 60/6204521.一種陰道栓劑，包含占組合物總重量0.66至2％重量的脫氫表雄甾酮和藥學可接受的親脂性賦形劑、稀釋劑或載體。2.權利要求1的陰道栓劑，其中藥學可接受的親脂性賦形劑、稀釋劑或載體選自：Witepsol...
【專利技術屬性】
技術研發人員：M埃爾阿爾菲，F拉布里，L伯格，
申請(專利權)人：恩多研究公司，
類型：發明
國別省市：加拿大;CA
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