17羥基酰基化的皮質激素甾體藥物中間體的合成方法技術

本發明專利技術提供了一種17位羥基酰基化的皮質激素甾體藥物中間體的合成的方法。所述的中間體化合物具有以下結構式：所述的17位甾體羧酸酯具有如下的結構式：該方法系在葡萄糖酸水溶液催化下環原酸酯開環獲得17位酯基保護的產物。本發明專利技術使用可回收的葡萄糖酸水溶液催化進行水解反應，有效減少了有機溶劑和試劑的使用，降低了成本，減少了污染，簡化了合成工藝。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種重要的17羥基酰基化的皮質激素留體藥物中間體的合成，該方法避免21位酯化副產物，也是一種17位羥基酯基保護的皮質激素的綠色新工藝。
技術介紹
糖皮質激素(Glucocorticoid)是一類重要的留體藥物,它具有良好的消炎、退熱作用，可改善中毒癥狀，同時可抗休克。這使得它在小至過敏性炎癥、大到手術后傷口愈合等治療過程中具有廣泛應用。以治療過敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松為例，目前每年的銷售額接近100億美元。對第一代皮質激素氫化可的松的體內代謝過程的研究發現，通過在母體上進行改造在提高藥物的活性的同時，可以抑制一些藥物的副作用。如6位的氟代、9位的氟代、1，2位的脫氫等等。一個對藥物的重要改進是在17位羥基上引入酯基保護基，可以顯著的改變藥物的代謝過程，極大的抑制了副作用，同時可通過體外的方法給藥。權利要求1.一種17位羥基酰基化的皮質激素留體藥物中間體的合成方法，其特征是所述方法如下:中間體I溶于A類溶劑中，以含有50%重量葡萄糖酸的水溶液作為催化劑，再加入B類溶劑，在-20° C 50° C溫度下，反應0.5-48小時獲得17位甾體羧酸酯(II); 所述的A類溶劑、含有50%重量葡萄糖酸的水溶液和B類溶劑的體積比為1:0.1-5: 所述的中間體化合物(I)具有以下結構式:2.一種如權利要求1所述的17位羥基酰基化的皮質激素的中間體的合成方法，其特征是所述的A類溶劑是二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；所述的A類溶劑體積與中間體(I)重量的比為I升:0.0l-1kg03.—種如權利要求1所述的17位羥基酰基化的皮質激素的中間體的合成方法，其特征是所述的B類溶劑是水、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的B類溶劑與A類溶劑的體積比為1:0.1-10。4.一種如權利要求1所述的17位羥基酰基化的皮質激素的中間體的合成方法，其特征是所述的反應產物經過分離、水洗、干燥或濃縮純化處理。5.—種如權利要求1所述的17位羥基酰基化的皮質激素的中間體的合成方法，其特征是所述的純化處理中分離得到的葡萄糖酸水溶液作為催化劑可重復使用。全文摘要本專利技術提供了一種17位羥基酰基化的皮質激素甾體藥物中間體的合成的方法。所述的中間體化合物具有以下結構式所述的17位甾體羧酸酯具有如下的結構式該方法系在葡萄糖酸水溶液催化下環原酸酯開環獲得17位酯基保護的產物。本專利技術使用可回收的葡萄糖酸水溶液催化進行水解反應，有效減少了有機溶劑和試劑的使用，降低了成本，減少了污染，簡化了合成工藝。文檔編號C07J5/00GK103193845SQ20131013897公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月19日 優先權日2013年4月19日專利技術者丁凱 申請人:中國科學院上海有機化學研究所本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種17位羥基酰基化的皮質激素甾體藥物中間體的合成方法，其特征是所述方法如下：中間體I溶于A類溶劑中，以含有50%重量葡萄糖酸的水溶液作為催化劑，再加入B類溶劑，在?20°C～50°C溫度下，反應0.5?48小時獲得17位甾體羧酸酯（II）；所述的A類溶劑、含有50%重量葡萄糖酸的水溶液和B類溶劑的體積比為1：0.1?5：0?5；所述的中間體化合物（I）具有以下結構式：所述的17位甾體羧酸酯（II）具有如下的結構式：其中表示為單鍵或雙鍵,R1=H、CH3、C2H5、C3H7或C4H9，R2=CH3、C2H5、C3H7或C4H9，X1=H或F，X2=H、F或CH3，X3=H或CH3。FDA00003074339700011.jpg,FDA00003074339700012.jpg,FDA00003074339700013.jpg

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：丁凱，
申請(專利權)人：中國科學院上海有機化學研究所，
類型：發明
國別省市：